本文關鍵詞：基于高通量組學數據的癌癥驅動基因和信號通路識別

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【摘要】：當今,癌癥被認為是死亡率最高的人類疾病之一。研究者們在研究癌癥臨床診斷之前必須要先理解癌癥的分子機理。高通量測序技術包括第二代測序技術和質譜分析技術被廣闊的應用于解決各種生物問題,尤其是人類疾病領域。比如國際癌癥基因組聯盟(ICGC)和美國政府發(fā)起的癌癥和腫瘤基因圖譜(TCGA)就是影響甚大的兩個癌癥基因組圖譜項目,這些大規(guī)模的基因組學項目為多種癌癥類型提供了大量的基因組學、表觀組學和蛋白質組學等數據。如何從這些數據中找到促進癌癥增殖過程的突變基因和突變通路仍然是一個很大的挑戰(zhàn)。在已有的研究中,原始的篩選方法是在大樣本數據中找到那些突變率顯著很高的基因作為候選基因,這樣的篩選不能解決癌癥通路中基因之間強異質性的問題。研究者們也逐漸意識到對于多組學數據的研究是非常必要的。如在轉錄組水平上,檢測已知小RNA和預測新的小RNA都可以通過小RNA測序技術實現,這些小RNA不但可以作為診斷疾病的分子標志物,在用于研究疾病治療手段也有很大潛力。在蛋白質組水平上,如與疾病相關的特定蛋白質可能通過蛋白質組學測定,測定后的數據可以作為疾病臨床分期分型的重要參數。在本文中,第一章介紹了癌癥驅動基因與通路識別的研究意義以及國內外研究的進展。第二章對該領域經典的方法以及常用的數據集做了一個簡要的概括與匯總。在第三章中,根據突變通路符合兩種特性—高覆蓋性、強異質性,嘗試使用一種基于遺傳算法(GA)的多目標優(yōu)化模型用于解決“最大權重子矩陣”問題,多目標優(yōu)化模型被設計用于權衡兩個特性以用來辨別癌癥過程中期功能性作用的突變通路。為了提高算法的實用性,使得到的結果更加符合生物意義,在多目標優(yōu)化模型的基礎上繼續(xù)提出了一種結合基因表達數據和突變數據的整合模型,通過在生物數據的實驗對比算法做出優(yōu)化后,提高了算法性能并對識別結果做生物學分析。第四章基于多組學數據的結合,在分子網絡框架中,改進了DriverNet算法,通過評估突變在mRNA表達網絡上的影響來識別突變基因。通過引入正常樣本的基因表達數據,使得對差異表達的基因篩選更加精確。同時依據基因長度影響基因突變率的生物現象,使用廣義加性模型過濾掉那些可能因為基因長度過長從而導致的隨機突變,對突變數據進行篩選,可以去除生物網絡數據中的冗余信息的目的。與DriverNet算法對比實驗也證明了算法改進的有效性。考慮到基因長度過長可能導致隨機突變,對突變數據進行篩選,可以達到去除生物網絡數據中的冗余信息的目的。生物數據上的實驗結果也證明了算法改進的有效性。
【關鍵詞】：第二代測序 組學數據 突變驅動基因 驅動突變通路
【學位授予單位】：安徽大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R730.43
【目錄】：

• 摘要3-5
• ABSTRACT5-10
• 第一章 緒論10-16
• 1.1 研究背景和意義10-11
• 1.2 癌癥驅動突變通路國內外研究現狀11-13
• 1.3 本文主要內容和創(chuàng)新點13-14
• 1.4 本論文的組織結構14-16
• 第二章 高通量測序癌癥數據集及研究方法概述16-24
• 2.1 基于高通量測序技術的癌癥組學研究策略16-18
• 2.2 高通量測序數據集18-20
• 2.3 驅動突變識別方法概述20-24
• 第三章 基于多目標優(yōu)化遺傳算法的癌癥驅動基因與通路識別24-37
• 3.1 Dendrix算法概述24-26
• 3.2 多目標優(yōu)化遺傳算法26-29
• 3.2.1 多目標優(yōu)化模型27-28
• 3.2.2 遺傳算法(GA)28-29
• 3.3 整合模型29-30
• 3.4 置換檢驗30
• 3.5 實驗分析30-35
• 3.5.1 肺腺癌31-33
• 3.5.2 惡性膠質瘤(GBM)33-35
• 3.6 本章小結35-37
• 第四章 基于多組學數據的驅動基因與通路識別算法37-53
• 4.1 DriverNet算法37-42
• 4.1.1 DriverNet算法背景37-39
• 4.1.2 構建突變/轉錄數據網絡39-40
• 4.1.3 貪婪算法(Greedy Algorithm)40-41
• 4.1.4 顯著性檢驗41-42
• 4.1.5 DriverNet算法小結42
• 4.2 DriverFinder算法42-52
• 4.2.1 表達矩陣改進43-44
• 4.2.2 顯著突變基因矩陣44-46
• 4.2.3 DriverFinder算法流程46-47
• 4.2.4 相關實驗與分析47-52
• 4.3 本章小結52-53
• 第五章 總結與展望53-55
• 5.1 本文總結53
• 5.2 未來工作展望53-55
• 參考文獻55-61
• 致謝61-62
• 攻讀學位期間的研究成果62

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