發(fā)布時(shí)間：2017-07-27 00:16

  本文關(guān)鍵詞：化療藥物心臟毒性危險(xiǎn)因素與預(yù)測(cè)因素分析

  更多相關(guān)文章： 化療 乳腺癌 心臟毒性 危險(xiǎn)因素 預(yù)測(cè)因素

【摘要】：目前,化療仍然是抗腫瘤治療的基石。最常用的化療藥物主要包括蒽環(huán)類藥物、紫杉醇類藥物、環(huán)磷酰胺藥物等。這些藥物都具有優(yōu)秀的抗腫瘤表現(xiàn),但是化療藥物治療后潛在的心臟毒性(Cardiotoxicity)限制了其在臨床更廣泛的應(yīng)用。不僅如此,化療藥物對(duì)心臟的毒性作用表現(xiàn)多樣化,發(fā)病隱蔽,很難發(fā)現(xiàn),且呈現(xiàn)不可逆性,嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量,甚至危及患者的生命。臨床上相當(dāng)一大部分腫瘤患者不是死于腫瘤,而是死于其后繼發(fā)的心臟并發(fā)癥。因此早期診斷,早期預(yù)防對(duì)于心臟毒性的防治極其重要。對(duì)于接受抗腫瘤治療的患者,目前臨床上廣泛使用的心功能監(jiān)測(cè)手段主要包括心電圖(Electrocardiogram ECG)、超聲心動(dòng)圖(Echocardiogram),血生化指標(biāo)如心肌肌鈣蛋白I(Cardiac Troponin I cTnI)、腦鈉肽(Brain Natriuretic Peptide BNP),有創(chuàng)檢查主要包括心內(nèi)膜心肌活檢(Endomyocardial Biopsy EMB)。盡管在臨床上監(jiān)測(cè)化療藥物心臟毒性損傷的手段很多,但是至今仍然沒(méi)有研究證實(shí)有哪一種檢測(cè)手段可以在化療早期發(fā)現(xiàn)亞臨床的心臟毒性損傷。因此,盡早的發(fā)現(xiàn)化療藥物介導(dǎo)心臟毒性的高�；颊�,篩選可靠的早期預(yù)測(cè)手段,是目前防治化療藥物介導(dǎo)心臟毒性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本研究通過(guò)對(duì)早期乳腺癌(Early Breast Cancer EBC)患者心臟毒性危險(xiǎn)因素的評(píng)估,選取ECG及胸腺肽β4 (Thymosin β4 Tβ4)作為可能的心臟毒性早期檢測(cè)手段。在化療過(guò)程中,ECG及血清Tβ4水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),與其后心臟毒性的發(fā)生進(jìn)行回歸分析研究,篩選化療藥物心臟毒性可能的危險(xiǎn)因素與預(yù)測(cè)因素,為臨床上化療藥物心臟毒性的早期診斷、早期發(fā)現(xiàn)提供依據(jù)。一、本研究首先從臨床實(shí)踐入手,采用橫斷面研究的方法,評(píng)估真實(shí)世界中,EBC患者接受抗腫瘤治療后心臟毒性的發(fā)生率,篩選心臟毒性發(fā)生的高危因素。內(nèi)容與方法：收集415例在軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科治療的早期乳腺癌(EBC)患者,根據(jù)化療后是否出現(xiàn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的心臟毒性事件,分為心臟毒性組與無(wú)心臟毒性組。同時(shí),根據(jù)患者是否序貫接受曲妥珠單抗靶向抗腫瘤治療,分為靶向治療組與常規(guī)化療組。主要觀察指標(biāo)包括：年齡,體重指數(shù)(Body Mass Index BMI),雌激素受體類型(Estrogen Receptor ER);孕激素受體類型(Progesterone Receptor PR);高血壓病病史；冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病史；糖尿病病史；腫瘤的位置；腫瘤的臨床分期(AJCC癌癥分期)；化療的類型；既往的放療病史。使用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包建立EBC患者化療后心臟毒性分析數(shù)據(jù)庫(kù),其生存率分析計(jì)算采用]Kaplan-Meier計(jì)算法,同時(shí)采用Cox生存分析對(duì)心臟毒性事件的發(fā)生進(jìn)行比較分析。結(jié)果：1.所有入組的415例患者中,總72例患者(17.35%)相繼出現(xiàn)符合定義的心臟毒性事件。在接受曲妥珠單抗治療的EBC患者中,其心臟毒性的發(fā)生率為23.00%,顯著高于對(duì)照組的10.78%(p0.01)；2.曲妥珠單抗的使用(HR：3.90；95% CI：2.31-6.58)及蒽環(huán)類藥物的應(yīng)用(HR：1.08；95% CI：0.50-2.34)可顯著增加心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。當(dāng)二者聯(lián)合應(yīng)用時(shí),其心臟毒性作用呈現(xiàn)明顯的協(xié)同作用(p0.01)；3.生存率分析提示接受常規(guī)化療藥物聯(lián)合靶向治療的患者心臟毒性的發(fā)生率逐年累積,發(fā)生時(shí)間顯著早于單獨(dú)常規(guī)化療組的患者(p0.01)；4.小劑量蒽環(huán)類藥物的暴露劑量(表阿霉素300mg/m2以內(nèi)或吡柔比星200mg/m2以內(nèi))并不顯著增加其心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR：1.08；95% CI：0.50-2.34)；5.多因素分析發(fā)現(xiàn)大劑量應(yīng)用蒽環(huán)類藥物(HR：2.59；95% CI：1.27-5.29),曲妥珠單抗的使用(HR：3.9；95%CI：2.31-6.58),既往冠心病病史(HR：2.54；95%CI：1.16-5.56),聯(lián)合放療(HR：1.74；95%CI：1.07-2.83)等因素可能增加EBC患者心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論：1.在早期乳腺癌(EBC)患者中,化療藥物心臟毒性在臨床上被低估了,其實(shí)際發(fā)生率顯著高于臨床試驗(yàn)的結(jié)果。2.在常規(guī)化療方案的基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗等靶向藥物可能增加心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。蒽環(huán)類化療藥物與曲妥珠單抗兩者的聯(lián)合對(duì)心臟的毒性損傷有協(xié)調(diào)作用,其大大增加腫瘤患者其后心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。3.既往有冠心病病史,聯(lián)合蒽環(huán)類藥物,輔助放療的早期乳腺癌患者為心臟毒性發(fā)生的高�；颊�,應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者心功能的變化。4.高BMI,高血壓病史,老年等因素不顯著增高EBC患者心臟毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),其對(duì)心臟毒性發(fā)生的影響有待進(jìn)一步的研究。二、本研究在上述研究的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)EBC患者接受抗腫瘤治療的過(guò)程中,其ECG異常的比例顯著升高。結(jié)合ECG在發(fā)現(xiàn)亞臨床心功能改變的特殊地位,本研究選擇ECG作為可能的化療藥物心臟毒性預(yù)測(cè)手段,進(jìn)行前瞻性巢式病例對(duì)照研究,評(píng)估ECG在早期乳腺癌(EBC)患者接受抗腫瘤治療后心臟毒性發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。內(nèi)容與方法：收集199例軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科收治的人表皮生長(zhǎng)因子受體2(Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 HER2)陽(yáng)性的EBC患者,以出現(xiàn)心電圖異常為主要標(biāo)準(zhǔn),如ST段改變、T波改變、QRS波變化和其它心律失常等。所有受試者化療前后行ECG檢查。每化療4周期行超聲心動(dòng)圖檢查,評(píng)估患者心功能的變化情況。根據(jù)化療后是否出現(xiàn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的心臟毒性事件,分為心臟毒性組與無(wú)心臟毒性組,比較化療前后心臟毒性組與無(wú)心臟毒性心電圖的異常,計(jì)算其接受化療早期(開(kāi)始化療后4周期內(nèi))心電圖異常改變對(duì)于預(yù)測(cè)化療后心臟毒性發(fā)生的敏感性與特異性,評(píng)估ECG對(duì)于化療藥物心臟毒性發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果：1.共199例HER2陽(yáng)性的EBC患者最終完成隨訪入組。其中124例患者在隨訪過(guò)程中出現(xiàn)了異常心電圖改變。2.接受抗腫瘤治療過(guò)程中,最常見(jiàn)的心電圖異常改變?yōu)榉翘禺愋許T-T改變(單獨(dú)的T波或ST段異常改變),共108例患者相繼出現(xiàn)。其次分別為導(dǎo)聯(lián)電壓異常改變(29例),ST-T段改變(26例),竇性心律不齊(12例),傳導(dǎo)阻滯(6例)。3.心臟毒性組患者中出現(xiàn)非特異性ST-T改變的比例顯著高于無(wú)心臟毒性組的患者,兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(71.43% vs.49.68%p0.01),其他心電圖異常在兩組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。4.在隨訪過(guò)程中,出現(xiàn)一次心電圖異常的患者其后心臟毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加1.7倍。化療過(guò)程中,出現(xiàn)心電圖異常次數(shù)越多,其后出現(xiàn)心臟毒性的可能性越大,二者呈顯著正相關(guān)。化療早期出現(xiàn)的心電圖異常改變可能是其后心臟毒性發(fā)生的早期預(yù)測(cè)因素。化療早期,出現(xiàn)4次以上心電圖異常的腫瘤患者,診斷其后心臟毒性發(fā)生的敏感性為50%,特異性83%。結(jié)論：1.本研究初步證實(shí)ECG對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)化療藥物心臟毒性有很好的前景,其預(yù)測(cè)價(jià)值有待更一步的研究。2.心電圖的異常改變對(duì)于發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物引起的亞臨床心臟毒性損傷有很好的敏感性。化療早期,腫瘤患者連續(xù)出現(xiàn)的心電圖異常改變應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的重視。三、本研究測(cè)定早期乳腺癌(EBC)患者不同化療周期中血清Tβ4水平變化,探討其對(duì)于化療藥物心臟毒性的預(yù)測(cè)價(jià)值。內(nèi)容與方法：收集129例軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科收治的EBC患者,采用前瞻性巢式病例對(duì)照研究。對(duì)所有入組患者均完善ECG,超聲心動(dòng)圖、cTnI、BNP等心功能基線水平檢查,排除既往心功能不全的患者。在接受化療藥物治療過(guò)程中,每化療周期檢測(cè)其血清Tβ4水平,每3個(gè)化療周期行超聲心動(dòng)圖檢查以評(píng)估心功能改變。根據(jù)化療舌是否出現(xiàn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的心臟毒性事件,分為心臟毒性組與無(wú)心臟毒性組,分析血清Tβ4水平與心臟毒性發(fā)生的關(guān)系,評(píng)估血清Tβ4對(duì)于化療藥物心臟毒性的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果：1.共129例EBC患者最終入組。心臟毒性組患者血清Tβ4水平顯著高于無(wú)心臟毒性組患者,兩組間在化療早期(開(kāi)始化療后第2周期)血清Tβ4水平比較差異即有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),提示血清Tβ4在化療藥物心臟毒性損傷早期即進(jìn)行代償。2.化療后,心臟毒性組血清Tβ4呈進(jìn)行性升高,與化療前基線值相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。3.血清Tβ4診斷EBC患者其后化療藥物心臟毒性的曲線下面積(Area Under Curve, AUC)為0.84(95%CI：0.71-0.94),綜合考慮受試者工作特征曲線(Receiver Operating Characteristic Curve ROC),設(shè)血清Tβ4水平6000pg/ml為診斷化療藥物心臟毒性的臨界點(diǎn),其敏感性和特異性分別為72.22%、85.60%。結(jié)論：1.本研究隨訪監(jiān)測(cè)了乳腺癌患者化療過(guò)程中血清Tβ4水平的變化,發(fā)現(xiàn)化療早期(化療開(kāi)始第2周期)血清Tβ4水平升高與其后心臟毒性發(fā)生顯著正相關(guān),初步證實(shí)其作為早期心臟毒性損傷標(biāo)志物的可行性。2本研究結(jié)果表明血清Tβ4水平的升高對(duì)于其后化療藥物心臟毒性的預(yù)測(cè),敏感性可達(dá)72.22%,特異性可達(dá)85.60%。其實(shí)際臨床應(yīng)用價(jià)值更有待更大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究著重討論了在臨床實(shí)際中,化療藥物心臟毒性的發(fā)病情況,其實(shí)際發(fā)病率大大高于預(yù)期�；熕幬镄呐K毒性在前期的臨床試驗(yàn)中被低估了。其后本研究對(duì)接受抗腫瘤治療后的EBC患者心功能情況的改變進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,篩選出既往冠心病病史,聯(lián)合蒽環(huán)類藥物,曲妥珠單抗藥物,輔助放療等因素為化療藥物心臟毒性的高危因素。不僅如此,在橫斷面研究中,接受抗腫瘤治療后EBC患者出現(xiàn)其ECG異常的比例顯著升高。結(jié)合ECG對(duì)亞臨床心功能改變的特殊臨床價(jià)值,我們又進(jìn)行了前瞻性巢式病例對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)ECG對(duì)于發(fā)現(xiàn)早期化療藥物心臟毒性有很好的前景。連續(xù)出現(xiàn)的ECG異常用于預(yù)測(cè)其后心臟毒性發(fā)生的特異性可達(dá)83%,其可能為化療藥物心臟毒性的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。既往研究表明Tβ4在心臟損傷修復(fù)中起非常的重要作用,但Tβ4在化療藥物心臟毒性中的臨床價(jià)值尚無(wú)報(bào)道。本研究創(chuàng)新性將Tβ4作為一種新型的血清標(biāo)志物,用于化療藥物心臟毒性的早期診斷與預(yù)測(cè),發(fā)現(xiàn)血清Tβ4水平的升高對(duì)于心臟毒性的早期診斷有重要價(jià)值,其敏感性可達(dá)72.22%,特異性可達(dá)85.60%。本研究圍繞化療藥物心臟毒性的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷進(jìn)行了系列研究,為臨床提高參考及依據(jù),同時(shí)為下一步的研究奠定基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：化療 乳腺癌 心臟毒性 危險(xiǎn)因素 預(yù)測(cè)因素
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R730.53
【目錄】：

• 英文縮略表4-5
• 中文摘要5-9
• Abstract9-14
• 前言14-20
• 第一部分 化療藥物心臟毒性危險(xiǎn)因素的分析20-33
• 1. 對(duì)象與方法20-21
• 2. 結(jié)果21-29
• 3. 討論29-31
• 4. 結(jié)論31-33
• 第二部分 心電圖對(duì)化療藥物心臟毒性的預(yù)測(cè)價(jià)值33-40
• 1. 對(duì)象與方法33-34
• 2. 結(jié)果34-38
• 3. 討論38-39
• 4. 結(jié)論39-40
• 第三部分 胸腺肽β4對(duì)化療藥物心臟毒性的預(yù)測(cè)價(jià)值40-46
• 1. 材料與方法40-42
• 2. 結(jié)果42-44
• 3. 討論44-45
• 4. 結(jié)論45-46
• 本文小結(jié)46-47
• 參考文獻(xiàn)47-51
• 綜述 乳腺癌化療藥物心臟毒性的防治進(jìn)展51-60
• 參考文獻(xiàn)57-60
• 發(fā)表相關(guān)論文60-74
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷74-75
• 致謝75

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 馬軍;沈志祥;秦叔逵;;防治蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的中國(guó)專家共識(shí)(2011版)[J];臨床腫瘤學(xué)雜志;2011年12期

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本文編號(hào)：579020