本文關(guān)鍵詞：胃腸道間質(zhì)瘤c-kit基因檢測臨床意義的研究（附119例分析）

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【摘要】：目的:探討胃腸道間質(zhì)瘤(Gastrointestinal stromal tumor GIST)中c-kit基因突變的特點與生物學(xué)行為及預(yù)后關(guān)系,為臨床診治提供指導(dǎo)意義。方法:對2004年10月至2014年10月期間于我院門診和住院治療經(jīng)病理及免疫組化已確診的119例GIST患者進行基因檢測,對腫瘤組織采用DNA抽取、PCR擴增和基因測序的方法檢測c-kit基因9、11、13、17號外顯子的突變特點,通過電話隨訪、門診復(fù)查記錄等進行隨訪。分析c-kit基因突變與GIST生物學(xué)行為和患者預(yù)后的關(guān)系。采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析,應(yīng)用Kaplan-Meier限乘法計算生存率和復(fù)發(fā)率。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理后的結(jié)果以P0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果:1一般資料1.1 2004年10月至2014年10月期間于我院門診和住院治療經(jīng)病理及免疫組化已確診且已進行基因檢測的GIST患者共計119例。1.2性別:119例GIST患者中男性65例,女性54例。男女比例為:1.2:1。1.3年齡:范圍在23-81歲,中位年齡為55.0歲,小于55歲的患者59例,大于等于55歲的患者60例。1.4發(fā)病時間:從6小時至11年不等。1.5主訴及體征:無論初發(fā)、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移后的GIST患者均無明顯臨床特異性,都包括腹部不適,腹部脹痛,腹部可觸及腫塊,嘔血,黑便,乏力,局部壓痛,貧血等。1.6有既往病史的患者40例(同時合并高血壓的患者23例,合并腹部手術(shù)史的15例),無既往病史的79例。1.7手術(shù)情況:行根治性手術(shù)的110例,姑息手術(shù)的9例;其中于我院行手術(shù)47例,外院行手術(shù)的71例。1.8術(shù)前服用伊馬替尼1例。2 GIST的生物學(xué)特征2.1 GIST的原發(fā)部位發(fā)生于胃:46例(38.66%),十二指腸:6例(5.04%)空回腸42例(35.29%),結(jié)直腸:5例(4.20%),胃腸道外:20例(16.81%)。2.2腫瘤最長徑:腫瘤最長徑≤5cm 16例(13.45%),腫瘤最長徑介于5.1cm-10cm 45例(37.82%),腫瘤最長徑10cm 58例(48.74%)。2.3免疫組織化學(xué):CD117檢測為陽性者117例(98.32%),陰性者2例,但CD34檢測為陽性;CD34檢測為陽性者95例(79.83%);DOG-1檢測為陽性者55例(46.22%),Vim檢測為陽性者49例(41.18%)。2.4核分裂數(shù):119例GIST患者中核分裂數(shù)≤5/50HPF者48例(40.34%),核分裂數(shù)5/50HPF者71例(59.66%)。2.5 GIST的風(fēng)險分級:按照改良后的NIH風(fēng)險分級標(biāo)準(zhǔn):極低度危險性1例,低度危險性9例,中度危險性18例,高度危險性91例。3 GIST基因類型119例GIST患者中共檢測到c-kit基因突變105例(88.24%),PDGFRA基因突變1例(0.84%),野生型13例(10.92%)。3.1 c-kit基因突變特點c-kit11外顯子突變者94例(89.52%,94/105);c-kit9外顯子突變者9例(8.57%,9/105);c-kit13外顯子突變者1例(0.95%,1/105);c-kit17外顯子突變1例(0.95%,1/105)。3.1.1 c-kit11突變形式c-kit基因第11號外顯子為最常見的突變位點,其突變形式包括:缺失突變、點突變和插入突變(串聯(lián)重復(fù)),分別占c-kit11外顯子突變的62.77%(59/94),36.17%(34/94),1.06%(1/94)。其中有48例(51.6%,48/94)GIST的基因突變集中于5'端密碼子的第550-560區(qū)域,即“熱點”區(qū)域。最常見的突變形式是發(fā)生于5'端的第557-558個密碼子WK(Trp-Lys)缺失突變,約占10.64%(10/94),其次是發(fā)生于第559密碼子的點突變和缺失突變,分別占6.38%(6/94),4.26%(4/94)。還有6.38%(6/94)的基因突變發(fā)生于3'端的第570-580密碼子附近區(qū)域。3.1.2 c-kit9突變形式檢測到c-kit基因第9號外顯子突變?yōu)?例(8.57%,9/105),其中7例為第502和503個密碼子丙氨酸(Ala)和酪氨酸(Try)的6個核苷酸(GCCTAT)的串聯(lián)重復(fù)插入突變。7例中6例發(fā)生于空回腸,1例發(fā)生于直腸。3.1.3 c-kit13及17突變形式分別檢測到c-kit基因第13和17號突變各1例(1.06%,1/94),表現(xiàn)為第642個密碼子(K642E)的點突變,第822個密碼子(N822K)的點突變。3.2 PDGFRA基因突變14例無c-kit基因突變的GIST患者中共檢測到1例有PDGFRA基因突變(7.14%,1/14),占病例總數(shù)的0.84%(1/119)。其突變形式為PDGFRA的第18號外顯子突變,突變位點為第842個密碼子的點突變(D842V)。3.3野生型基因檢測野生型13例,占總數(shù)的10.93%。4隨訪情況截止時間為2014年12月,隨訪時間2-122月。4例失訪,其余GIST患者成功隨訪,隨訪率96.64%(115/119)。4.1服用格列衛(wèi)病情評估情況119例GIST患者中,術(shù)前服用格列衛(wèi)者1例,根治性術(shù)后服用格列衛(wèi)者73例,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后服用格列衛(wèi)者45例(服用格列衛(wèi)劑量均為400mg/日)。有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移52例(包含2例失訪者)占43.70%,其中疾病穩(wěn)定者21例(40.39%),疾病緩解(包括部分緩解和完全緩解)者20例(38.46%),疾病進展(包含死亡)者11例(21.15%);未見明確復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移67例(包含2例失訪者)占56.30%。c-kit9基因突變的患者中,2例改用舒尼替尼(索坦),7例服用甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))。c-kit11基因突變患者中,94例均服用甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))。c-kit13、17與PDGFRA患者各一例均服用甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))。野生型的13例均服用甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))。將c-kit9、11與野生型患者進行無瘤生存分析,判斷無瘤生存時間(χ2=6.685,P=0.035)。4.2 GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況隨訪的GIST患者中因復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移死亡4例。119例GIST中有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移52例,未見明確復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移67例。其中52例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)12例,出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移40例。局部復(fù)發(fā)部位分別為:胃2例,空回腸3例,結(jié)直腸2例,胃腸道外5例。轉(zhuǎn)移部位分別為:肝臟20例,腹盆腔11例,肝臟合并腹盆腔及腹腔臟器5例,腹膜1例,網(wǎng)膜1例,腹膜后1例,直腸周圍1例。4.3復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率:1年有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移22例,3年有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移17例,5年有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移13例。1,3,5復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為18.49%,14.29%,12.61%。4.4無病生存時間(PFS)無瘤生存時間為0-72個月,中位無病生存時間:12.0月,平均生存時間17.72月。1年無病生存率80.0%,3年無病生存率32.17%,5年無病生存率7.83%。4.5生存期:存活1年114例,存活3年78例,存活5年55例,總生存時間(OS):生存時間從1-149個月不等,平均生存時間為42.67月,中位生存時間為35月。1,3,5生存率分別為:95.80%,65.55%,46.22%。5 c-kit基因與GIST生物學(xué)行為的關(guān)系5.1 c-kit11基因突變率與GIST生物學(xué)行為的關(guān)系c-kit11突變率與年齡(χ2=4.296,P=0.038)、最長徑(χ2=6.637,P=0.036)有關(guān),差異有顯著性;而與性別(χ2=0.560,P=0.454)、部位(χ2=1.810,P=0.771)、核分裂指數(shù)(χ2=1.789,P=0.181)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況(χ2=0.176,P=0.675)、危險分級(χ2=3.314,P=0.191)等無統(tǒng)計學(xué)意義。5.2 c-kit11突變形式與GIST生物學(xué)行為的關(guān)系c-kit11的缺失性突變與危險分級(χ2=11.544,P=0.003)有關(guān);而與原發(fā)部位、腫瘤直徑大小、核分裂指數(shù)多少、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況等無統(tǒng)計學(xué)意義。5.3 c-kit9基因突變率與GIST生物學(xué)行為的關(guān)系c-kit9突變率與性別(χ2=0.570,P=0.450)、年齡(χ2=3.097,P=0.078)、部位(χ2=8.246,P=0.083)、最長徑(χ2=1.145,P=0.564)、核分裂指數(shù)(χ2=0.937,P=0.333)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況(χ2=0.176,P=0.675)、危險分級(χ2=1.941,P=0.379)等無統(tǒng)計學(xué)意義。6 c-kit基因與預(yù)后的關(guān)系本組研究的119例GIST患者均行手術(shù)+伊馬替尼綜合治療,并對其進行基因檢測,出現(xiàn)c-kit基因突變的105例,出現(xiàn)PDGFRA基因突變的1例,未出現(xiàn)基因突變的13例,分別對出現(xiàn)基因突變和未出現(xiàn)基因突變的GIST患者行1、3、5年生存時間及復(fù)發(fā)率進行統(tǒng)計學(xué)分析,結(jié)果顯示出現(xiàn)基因突變和未出現(xiàn)基因突變的患者無瘤生存時間與復(fù)發(fā)率均無統(tǒng)計學(xué)差異,無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。7 c-kit基因與非c-kit基因?qū)o病生存時間及復(fù)發(fā)時間的影響將119例患者分為c-kit基因組與非c-kit基因組進行無病生存分析,非c-kit基因突變比c-kit基因突變出現(xiàn)復(fù)發(fā)時間晚(χ2=104.337,P=0.000)。結(jié)論:1本研究中GIST基因檢測c-kit基因突變率最高(88.24%),其次為野生型(10.92%),而PDGFRA突變最低(0.84%)。2在c-kit基因突變中突變率最高的為c-kit11基因(89.52%),其次為c-kit9基因(8.57%),c-kit13和c-kit17為最低(0.95%)。c-kit11突變形式由多到少為缺失性突變(62.77%)、點突變(36.17%)、插入突變(1.06%)。3 c-kit11基因突變率與年齡、腫瘤最長徑相關(guān)。年齡越大,腫瘤越大出現(xiàn)c-kit11突變機率越高。4 c-kit11基因突變率與性別、腫瘤部位、核分裂指數(shù)、危險分級、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況等無相關(guān)性。5 c-kit11基因突變形式中NIH危險度越高者出現(xiàn)c-kit11缺失突變機率越大。而與GIST部位、核分裂指數(shù)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況等無相關(guān)性。6 c-kit9基因突變率與性別、年齡、腫瘤部位、核分裂指數(shù)、危險分級、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況等無相關(guān)性。7 GIST患者預(yù)后與c-kit基因突變無相關(guān)性。8非c-kit基因突變比c-kit基因突變出現(xiàn)復(fù)發(fā)時間晚。9 GIST患者服用甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))無瘤生存時間最長的為野生型,其次為c-kit11突變,c-kit9突變的患者無瘤生存時間最短。
【關(guān)鍵詞】：胃腸道間質(zhì)瘤 c-kit基因 基因突變 生物學(xué)行為 預(yù)后
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R735
【目錄】：

• 中文摘要4-9
• 英文摘要9-16
• 英文縮寫16-17
• 前言17
• 材料與方法17-20
• 結(jié)果20-25
• 附圖25-28
• 附表28-34
• 討論34-38
• 結(jié)論38
• 參考文獻38-42
• 綜述 胃腸道間質(zhì)瘤基因突變的研究42-57
• 參考文獻51-57
• 致謝57-58
• 個人簡歷58

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前4條

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本文編號：533584