本文關(guān)鍵詞：c-jun轉(zhuǎn)錄調(diào)控FOXK1促進胃癌發(fā)生發(fā)展的機制研究

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【摘要】：目的和意義叉頭框(Forkhead box, FOX) K1屬于FOX轉(zhuǎn)錄因子家族,與多種腫瘤相關(guān)。本課題組此前的研究亦顯示FOXK1能夠促進結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。然而,FOXK1與胃癌的關(guān)系仍不明確。我們通過生物信息學軟件分析FOXK1轉(zhuǎn)錄起始上游的啟動子,發(fā)現(xiàn)上面有包括c-jun在內(nèi)的多種轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點。c-jun是JNK通路的經(jīng)典下游分子,為已被確定的癌基因。很多研究表明c-jun能夠促進腫瘤細胞的增殖、遷移與侵襲,包括胃癌。本課題旨在研究FOXK1在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用,并明確c-jun能否在轉(zhuǎn)錄上調(diào)控FOXK1進而影響FOXK1對胃癌的作用,為闡明FOXK1在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用和機制,以及FOXK1在胃癌診斷和治療中的潛在價值奠定理論基礎(chǔ)。材料和方法主要材料人胃癌細胞系A(chǔ)GS、SGC7901、MGC803、BGC823、MKN45、MKN28,抗人FOXK1、c-jun、E-cadherin、vimentin等抗體,雙熒光素酶報告基因檢測試劑盒、CHIP試劑盒、免疫組化試劑盒、western blot相關(guān)試劑、cck-8試劑盒、EdU試劑盒和transwell小室等。主要方法1. FOXK1促進胃癌細胞增殖及侵襲轉(zhuǎn)移1.1 FOXK1在人胃癌組織中的表達情況收集10例新鮮胃癌及癌旁組織,利用western blot檢測FOXK1在胃癌組織和相應癌旁組織中的表達情況；收集20例胃癌及其癌旁組織制成石蠟標本,利用免疫組化染色驗證western blot結(jié)果。1.2過表達FOXK1促進胃癌細胞的增殖能力轉(zhuǎn)染pcDNA3.1-FOXK1和對照pcDNA3.1質(zhì)粒到MKN28細胞,利用含有1000μg/ml G418的完全培養(yǎng)基篩選培養(yǎng),建立單克隆穩(wěn)定表達株MKN28-FOXK1。western blot驗證MKN28-FOXK1中FOXK1的表達情況。利用cck-8和EdU兩種方法比較MKN28-FOXK1和對照細胞株MKN28-Vector的增殖能力。1.3過表達FOXK1促進胃癌細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移MKN28-FOXK1和MKN28-Vector接種至6孔板,融合度接近100%時,用移液器槍頭劃痕,光鏡下記錄劃痕區(qū)相對距離,繼續(xù)常規(guī)培養(yǎng),每隔12h拍照記錄一次,評估胃癌細胞的轉(zhuǎn)移能力：將Matrigel鋪至transwell小室底部制成侵襲小室,室內(nèi)為用無血清培養(yǎng)基培養(yǎng)的MKN28-FOXK1或MKN28-Vector,室外為完全培養(yǎng)基,常規(guī)培養(yǎng)24小時后用0.2%結(jié)晶紫染色,顯微鏡下計數(shù)侵襲至小室背面的細胞數(shù)量,評價高表達FOXK1對細胞侵襲能力的影響。2. FOXK1參與胃癌細胞的EMT2.1 FOXK1促進胃癌細胞的EMT光鏡下觀察MKN28-FOXK1和MKN28-Vector細胞的形態(tài)差異；細胞免疫熒光和western blot檢測MKN28-FOXK1和MKN28-Vector細胞中的E-cadherin和Vimentin的表達情況。2.2 FOXK1參與TGF-β1誘導的胃癌細胞EMTwestern blot檢測不同濃度(0、0.5、1.0、2.0ng/ml) TGF-β1處理MKN28后細胞中FOXK1、E-cadherin和vimentin的表達。用1μg/ml TGF-β1處理MKN28并在Oh、24h和48h分別收集細胞蛋白,western blot檢測不同時間點FOXK1、 E-cadherin和vimentin的表達。轉(zhuǎn)染FOXK1-siRNA和對照siRNA至MKN28細胞,24小時后加或不加TGF-β1,48小時后用western blot檢測FOXK1、 E-cadherin和vimentin的表達；或用transwell侵襲小室檢測處理后細胞的侵襲能力。3. FOXK1為轉(zhuǎn)錄因子c-jun的轉(zhuǎn)錄激活靶點3.1 c-jun能與FOXK1的啟動子區(qū)域結(jié)合并啟動下游轉(zhuǎn)錄根據(jù)FOXK1啟動子(600bp)內(nèi)c-jun的三個潛在結(jié)合位點設(shè)計三對引物,擴增出FOXK1轉(zhuǎn)錄起始位點上游的三段啟動子序列,分別插入到pGL3-Basic載體,構(gòu)建出三個含不同結(jié)合部位的pGL3-FOXK1promoter(記為FOXK1p1, FOXK1p2和FOXK1p3)。將上述FOXK1p和c-jun表達質(zhì)粒或?qū)φ召|(zhì)粒共轉(zhuǎn)染至MKN28中,進行雙熒光素酶檢測并比較各組熒光素酶活性差異。另外利用染色質(zhì)免疫共沉淀(ChIP)的方法,再次明確c-jun與FOXK1啟動子結(jié)合及其大致結(jié)合位點。3.2 c-jun能與FOXK1啟動子區(qū)域結(jié)合設(shè)計突變引物,以FOXK1p為模板進行擴增得到c-jun結(jié)合位點突變的產(chǎn)物,純化并酶切突變產(chǎn)物,再將其與酶切后的pGL3相連,然后轉(zhuǎn)化入感受態(tài)細胞擴增,將突變質(zhì)粒測序以確定突變成功并將其命名為FOXK1-mut。雙熒光素酶檢測并比較野生型和突變型的熒光素酶活性以明確c-jun結(jié)合的具體位置。再將不同量(0,0.3,0.5,0.8,1.0μg)的c-jun表達質(zhì)粒和FOXK1p共轉(zhuǎn)染至MKN28中,以明確FOXK1啟動子被激活的程度是否隨c-jun表達水平的遞增而上升。4. FOXK1與c-jun的表達在胃癌中具有相關(guān)性且與胃癌患者的預后相關(guān)4.1 FOXK1與c-jun的表達在胃癌細胞系中具有相關(guān)性提取人胃癌細胞系A(chǔ)GS、SGC7901、MGC803、BGC823、MKN45、MKN28的細胞蛋白,用western blotting檢測不同胃癌細胞中FOXK1和c-jun的表達水平,并用細胞免疫熒光檢測FOXK1和c-jun兩中蛋白的細胞內(nèi)亞分布。4-2FOXK1與c-jun在胃癌組織中高表達且其表達具有相關(guān)性收集90例胃癌及其癌旁組織,定制組織芯片,利用免疫組化染色檢測FOXK1和c-jun在胃癌及其癌旁組織的表達水平,并由兩名病理醫(yī)生對染色程度進行評分；對評分進行散點分布、線性回歸及相關(guān)分析以比較FOXK1和c-jun在胃癌及癌旁組織的表達差異,以及明確兩種蛋白表達上的相關(guān)性。4.3 FOXK1/c-jun表達與胃癌患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系運用卡方檢驗分析FOXK1/c-jun的表達水平與胃癌患者臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系。4.4 FOXK1/c-jun表達與胃癌患者預后的關(guān)系收集105例胃癌患者的隨訪資料,采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；應用單因素和多因素COX回歸模型分析影響胃癌患者生存的獨立預后因素。5.敲減siRNA c-jun能降低FOXK1對胃癌細胞增殖、轉(zhuǎn)移的促進作用并能抑制FOXK1引起的胃癌細胞EMT5.1敲減c-jun能降低FOXK1的促胃癌細胞增殖作用運用RNAi技術(shù)敲減MKN28-FOXK1細胞的c-jun表達量,western blot檢測敲減效率；cck-8和EdU檢測c-jun表達下降后細胞增殖能力的改變。5.2敲減c-jun能降低FOXK1的促胃癌細胞遷移侵襲作用劃痕實驗及transwell侵襲實驗檢測c-jun表達下降后細胞遷移及侵襲能力的改變。5.3敲減c-jun能抑制FOXK1引起的胃癌細胞EMT光鏡下觀察敲減c-jun后MKN28-FOXK 1細胞形態(tài)的改變；細胞免疫熒光檢測EMT相關(guān)分子E-cadherin和Vimentin的變化；Western Blot檢測EMT相關(guān)分子E-cadherin、-catenin.Snail.MMP2.MMP9.Vimentin和相關(guān)通路Erk、AKT的變化。6.c-jun對FOXK1介導的胃癌細胞皮下成瘤及體內(nèi)轉(zhuǎn)移的影響6.1敲減c-jun對FOXK1介導的胃癌細胞皮下成瘤的影響在5-6周齡大的BALB/c雌性裸鼠皮下分別注射5*106個細胞／只的MKN28-Vector、MKN28-FOXK1、MKN28-FOXK1-c-jun shRNA細胞,35天后處死,比較三組皮下腫瘤的大�。好庖呓M化檢測腫瘤中Ki-67和CD105的表達情況。6.2敲減c-jun對FOXK1介導的胃癌細胞體內(nèi)轉(zhuǎn)移的影響將5*106/只的MKN28-vector、MKN28-FOXK1和FOXK1+c-jun shRNA三種細胞分別經(jīng)尾靜脈注射到三組裸鼠(n3)體內(nèi),40天后處死裸鼠并觀察其肺部形成的腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量及體積：免疫組化檢測各組肺部腫瘤FOXK1、c-jun的表達；免疫組化及qpcr檢測各組肺部腫瘤E-cadherin的表達。結(jié)果1. FOXK1促進胃癌細胞增殖及侵襲轉(zhuǎn)移1.1 FOXK1在人胃癌組織中的表達情況FOXK1在細胞中定位于胞核,且癌旁正常組織呈現(xiàn)無表達或者低表達而胃癌組織高表達。1.2過表達FOXK1促進胃癌細胞的增殖能力FOXK1表達上調(diào)后,胃癌細胞的OD450處的吸光值明顯增加；EdU顯示處于DNA合成期的細胞數(shù)量上升。1.3過表達FOXK1促進胃癌細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移FOXK1能促進胃癌細胞的劃痕愈合能力；過表達FOXK1后穿過transwell小室的細胞數(shù)量明顯增多。2. FOXK1參與胃癌細胞的EMT2.1 FOXK1促進胃癌細胞的EMT過表達FOXK1后胃癌細胞從上皮細胞形態(tài)向間質(zhì)細胞形態(tài)轉(zhuǎn)變；上皮細胞標志E-cadherin表達下調(diào),間質(zhì)細胞標志Vimentin表達則上升。2.2FOXK1參與TGF-β1誘導的胃癌細胞EMT胃癌細胞內(nèi)FOXK1的表達對TGF-β1存在劑量依賴性和時間依賴性,TGF-μ1在誘導胃癌細胞EMT的同時導致FOXK1表達增高；FOXK1-siRNA阻斷了TGF-β1引起的EMT并抑制了胃癌細胞的侵襲能力。3.FOXK1為轉(zhuǎn)錄因子c-jun的轉(zhuǎn)錄激活靶點3.1c-jun能與FOXK1的啟動子區(qū)域結(jié)合并啟動下游轉(zhuǎn)錄生物信息學分析發(fā)現(xiàn)：在FOXK1啟動子600bp內(nèi)存在3個潛在的c-jun結(jié)合位點；雙熒光素酶實驗和ChIP證明c-jun能與FOXK1啟動子上結(jié)合位點結(jié)合,位置可能在-362355或-386379。3.2 c-jun能與FOXK1啟動子區(qū)域-362355結(jié)合通過對結(jié)合位點進行點突變并比較野生型與突變型的熒光素酶活性,證明c-jun與FOXK1啟動子結(jié)合的具體位置在-362355；而且隨著c-jun表達水平的上升,FOXK1啟動子被激活的程度亦增強。4. FOXKl與c-jun的表達在胃癌細胞系及胃癌組織中具有相關(guān)性且與胃癌患者的預后相關(guān)4.1 FOXK1與c-jun的表達在胃癌細胞系中具有相關(guān)性免疫熒光顯示FOXK1與c-jun在胃癌細胞MKN28中均主要定位于細胞核；Western blot證實,c-jun在胃癌細胞系A(chǔ)GS.BGC823.MGC803及MKN28中均有較高表達而在SGC7901及MKN45中表達相對較低；除了MGC803,FOXK1的表達水平在其余5種細胞株中與c-jun類似。4.2 FOXK1與c-jun在胃癌組織中高表達且其表達具有相關(guān)性對90例胃癌組織及癌旁正常組織的免疫組化評分和相關(guān)統(tǒng)計學分析顯示FOXK1與c-jun在胃癌組織中的表達水平均較癌旁正常組織高,且兩者表達水平具有相關(guān)性。4.3 FOXK1/c-jun表達與胃癌患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系FOXK1和c-jun表達均與腫瘤分化程度、AJCC分期、腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和漿膜浸潤存在統(tǒng)計學相關(guān)性(均為p0.05),但與患者年齡、性別、腫瘤大小無統(tǒng)計學相關(guān)性(p0.05)。4.4 FOXK1/c-jun表達與胃癌患者預后的關(guān)系Kaplan-Meier法顯示FOXK1高表達的患者總生存時間(22.897±2.956)較短,FOXK1低表達的患者總生存時間(63.928±3.151)較長,差異具統(tǒng)計學意義(P0.001);c-jun高表達的患者總生存時間(23.709±3.203)較短,c-jun低表達的患者總生存時間(59.648±3.705)較長,差異具統(tǒng)計學意義(P0.001)；FOXK1和c-jun均為低表達的患者生存時間最長(64.125±3.852),而FOXK1和c-jun較為高表達的患者生存時間最短(18.479±2.788),差異具統(tǒng)計學意義(P0.01)。單因素Cox比例風險模型分析顯示,預后與分化程度,AJCC分期,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,漿膜浸潤,FOXK1表達水平,c-jun表達水平密切相關(guān)。多因素Cox比例風險模型分析結(jié)果顯示AJCC分期與FOXK1表達水平為胃癌預后的獨立危險因素。5.敲減c-jun能降低FOXKl對胃癌細胞增殖、轉(zhuǎn)移的促進作用并能抑制FOXKl引起的胃癌細胞EMT5.1敲減c-jun能降低FOXK1的促胃癌細胞增殖作用western blot檢測c-jun siRNA能有效降低c-jun表達；RNAi降低c-jun表達后cck-8顯示MKN28-FOXK1細胞的OD450處的吸光值明顯下降；EdU顯示處于DNA合成期的細胞數(shù)量下降。5.2敲減c-jun能降低FOXK1的促胃癌細胞遷移侵襲作用c-jun表達下降后MKN28-FOXK1的劃痕愈合速度明顯減慢；穿過transwell小室的細胞數(shù)量明顯減少。5.3敲減c-iun能抑制FOXK1引起的胃癌細胞EMT敲減c-jun的表達之后MKN28-FOXK1細胞恢復到上皮細胞的形態(tài)；細胞免疫熒光顯示轉(zhuǎn)染了c-jun siRNA之后細胞內(nèi)E-cadherin表達上調(diào),Vimentin表達下調(diào)；Western Blot顯示FOXK1過表達后E-cadherin和γ-catenin表達下調(diào),Snail.MMP2.MMP9.Vimentin.p-AKT以及p-ERK表達均上升,而在敲減c-jun的表達之后能逆轉(zhuǎn)這些變化。6.敲減c-jun對FOXKl介導的胃癌細胞皮下成瘤及體內(nèi)轉(zhuǎn)移的影響6.1敲減c-jun對FOXK1介導的胃癌細胞皮下成瘤的影響FOXK1過表達的MKN28-FOXK1組的腫瘤體積明顯大于MKN28-vector組(p0.0001)；而在敲減c-jun后,與MKN28-FOXK1組相比FOXK1+c-jun shRNA組的腫瘤體積明顯縮小(p0.0001)；免疫組化顯示MKN28-FOXK1組的Ki67陽性細胞數(shù)多于其他兩組,且由CD105顯示的血管密度MKN28-FOXK1組亦明顯高于其他兩組。6.2敲減c-jun對FOXK1介導的胃癌細胞體內(nèi)轉(zhuǎn)移的影響MKN28-FOXK1肺部腫瘤結(jié)節(jié)的數(shù)量及體積均大于其他兩組；免疫組化顯示MKN28-FOXK1組腫瘤部位的FOXK1及c-jun的陽性程度均高于另外兩組；免疫組化及q-RT-PCR檢測均顯示MKN28-FOXK1組腫瘤的E-cadherin表達水平最低。結(jié)論1. FOXK1在胃癌組織中高表達并能促進胃癌細胞的增殖及侵襲轉(zhuǎn)移活性；FOXK1參與TGFβ誘導的EMT；2.雙熒光素酶.CHIP實驗、結(jié)合位點突變均證實FOXK1啟動子區(qū)域-362355處存在c-jun結(jié)合位點；c-jun能夠與FOXK1的啟動子結(jié)合并激活下游基因活性：3. FOXK1和c-jun均在胃癌組織細胞中呈現(xiàn)高表達且兩者的表達呈正相關(guān)；FOXK1和c-jun的表達與胃癌患者預后相關(guān)；FOXK1能夠作為判斷胃癌預后的獨立危險因素；4.C-jun作為FOXK1的上游調(diào)控分子,降低c-jun表達能抑制FOXK1誘導的EMT和胃癌細胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移能力；5.體內(nèi)實驗再次驗證c-jun參與調(diào)節(jié)FOXK1誘導的胃癌細胞EMT和侵襲轉(zhuǎn)移。以上結(jié)果均提示c-jun在一定程度上參與了FOXK1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控并影響FOXK1在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用；c-jun為癌基因,FOXK1為促進胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)錄因子,c-jun/FOXK1在胃癌EMT及侵襲轉(zhuǎn)移中具有重要作用。
【關(guān)鍵詞】：FOXK1 c-jun 胃癌腫瘤轉(zhuǎn)移 上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.2
【目錄】：

• 摘要3-12
• ABSTRACT12-23
• 前言23-26
• 第一章 實驗材料26-33
• 第二章 實驗方法33-52
• 第三章 結(jié)果52-78
• 第四章 討論78-82
• 參考文獻82-87
• 在讀期間撰寫論文情況87-88
• 致謝88-90

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6 王巍;胃癌患者血液樣品的光譜分析[D];鄭州大學;2015年

7 李玉博;高場磁共振在胃癌術(shù)前T分期與分級的價值[D];鄭州大學;2015年

8 張?zhí)K鈺;SOX4和P53蛋白在胃癌組織中的表達及貞芪扶正膠囊對胃癌術(shù)后輔助治療作用的觀察[D];蘭州大學;2015年

9 黎進;基于超高效液相色譜—四級桿飛行時間質(zhì)譜聯(lián)用的胃癌患者血漿代謝組學分析[D];浙江中醫(yī)藥大學;2016年

10 羅金龍;胎盤生長因子在胃癌中的表達及臨床意義[D];四川醫(yī)科大學;2015年

本文編號：519588