本文關(guān)鍵詞：TCF4和E-cadherin在卵巢腫瘤中的表達(dá)及臨床意義

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【摘要】：研究背景卵巢惡性腫瘤是一種死亡率很高的婦科腫瘤,作為女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一,它嚴(yán)重威脅了女性健康,且發(fā)病年齡趨向年輕化。據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院調(diào)查顯示,卵巢惡性腫瘤是導(dǎo)致女性腫瘤相關(guān)五大死因之一。卵巢癌病例中約90%是上皮性卵巢腫瘤,且其病情發(fā)展迅速,又由于缺乏早期臨床表現(xiàn)和特異性癥狀,大部分患者就診時(shí)病情已是晚期,此時(shí)手術(shù)治療難度大,預(yù)后相對(duì)差。近幾年,卵巢癌的人群發(fā)病率越來(lái)越高,造成其死亡率高的主要原因是患者確診時(shí)腫瘤已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此,卵巢癌的早期篩查及診斷是婦科醫(yī)生面臨的重大難題,這迫切需要學(xué)者們研究出新的檢查手段和方法。許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),Wnt通路在腫瘤的增殖、分化、轉(zhuǎn)移過(guò)程中扮演著重要角色,它主要由Wnt蛋白、跨膜受體、β-catenin(β-鏈蛋白)和下游轉(zhuǎn)錄基因構(gòu)成,而且β-catenin作為Wnt信號(hào)通路的主要成員之一,它能與細(xì)胞膜上的E-cadherin(E-鈣粘蛋白)結(jié)合形成復(fù)合物,從而增強(qiáng)細(xì)胞間的黏附作用,包括卵巢癌在內(nèi)的一些上皮性腫瘤中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)此復(fù)合物的異常表達(dá)。在許多正常組織細(xì)胞中E-cadherin是鈣依賴的細(xì)胞表面粘附分子,它的細(xì)胞內(nèi)肽結(jié)合著β-catenin,它們共同維護(hù)上皮細(xì)胞形態(tài),E-cadherin表達(dá)下降可降低細(xì)胞間粘附力,使β-catenin轉(zhuǎn)移到核內(nèi),它可以招募且激活TCF4(T細(xì)胞因子4)下游的轉(zhuǎn)錄靶基因,這些基因調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)及細(xì)胞周期,進(jìn)而引起細(xì)胞大量增殖,最后導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。國(guó)內(nèi)外許多報(bào)道證實(shí),EMT過(guò)程中E-cadherin被認(rèn)為是其基礎(chǔ),其中上皮細(xì)胞發(fā)生EMT過(guò)程而獲得轉(zhuǎn)移和侵襲能力是由于其失去了粘合性和極性。因此,許多腫瘤較早轉(zhuǎn)移的一個(gè)原因是發(fā)生了EMT。迄今為止,許多調(diào)節(jié)EMT過(guò)程的分子機(jī)制被發(fā)現(xiàn),其中E-cadherin的表達(dá)減少被認(rèn)為是EMT的基本特征,EMT被一些信號(hào)通路激活后,導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子SNAIL、ZEB2和TCF4表達(dá)升高,這些因子反過(guò)來(lái)抑制E-cadherin的表達(dá)。EMT過(guò)程伴隨著上皮細(xì)胞粘附分子的丟失和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成增加和沉積。有學(xué)者報(bào)道,在犬類腎臟上皮細(xì)胞中發(fā)生EMT時(shí),上皮表型的分子標(biāo)志物E-cadherin表達(dá)降低,而間葉表型的分子標(biāo)志物N-cadherin、 vimentin、纖聯(lián)蛋白表達(dá)卻上升,同時(shí)TCF4表達(dá)增加,這既增強(qiáng)細(xì)胞能動(dòng)性又提高細(xì)胞侵襲性。通過(guò)差異性基因表達(dá)的路徑分析人神經(jīng)母細(xì)胞瘤時(shí),我們發(fā)現(xiàn)敲除瘤細(xì)胞中的TCF4基因能引起與EMT相關(guān)的許多信號(hào)通路和基因產(chǎn)生變異。另外,其他研究發(fā)現(xiàn),TCF4基因的敲除能使與EMT相關(guān)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)信號(hào)通路發(fā)生改變,且EMT調(diào)節(jié)因子(SNAIL2和ZEB2)的差異性表達(dá)和TCF4表達(dá)下降有關(guān)。綜上所述,我們認(rèn)為在許多不同類型腫瘤的細(xì)胞中TCF4能夠作為調(diào)節(jié)EMT的關(guān)鍵因子。據(jù)報(bào)道,在卵巢癌中E-cadherin表達(dá)低于卵巢良性腫瘤,且在FIGO分期Ⅲ-Ⅳ期卵巢癌中降低更為明顯。另外,當(dāng)沉默TCF4時(shí)可以增強(qiáng)結(jié)腸癌患者對(duì)常用化療藥物的敏感性,而TCF4蛋白含量越高,患者總生存期越短,呈負(fù)相關(guān)。也有學(xué)者指出在結(jié)腸癌、急性白血病中TCF4是高表達(dá)的,但是在卵巢癌中此類的研究尚未見到。據(jù)此,本文旨在研究分析TCF4與E-cadherin分子在卵巢腫瘤中的表達(dá)情況及其臨床意義,為尋找卵巢腫瘤轉(zhuǎn)移特異標(biāo)記物及其分子靶向治療藥物提供基礎(chǔ)。目的檢測(cè)TCF4和E-cadherin分子在卵巢腫瘤中的表達(dá)情況,并研究其臨床意義,通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,為尋找卵巢腫瘤轉(zhuǎn)移特異標(biāo)記物及其分子靶向治療藥物提供基礎(chǔ)。方法采用免疫組化方法(SP法)檢測(cè)19例卵巢良性囊腺瘤、19例交界性腫瘤、50例惡性腫瘤中TCF4和E-cadherin的表達(dá)。結(jié)果數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS16.0分析軟件進(jìn)行分析,分別計(jì)算出卵巢良性囊性瘤、交界性腫瘤及癌組織樣本中TCF4和E-cadherin的評(píng)分,評(píng)分后的結(jié)果進(jìn)行兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)并分析在卵巢良惡性腫瘤中TCF4和E-cadherin表達(dá)的差別；然后采用兩種蛋白免疫組化評(píng)分結(jié)果分別將癌癥患者進(jìn)行分組,并且進(jìn)行秩和檢驗(yàn)來(lái)分析TCF4和E-cadherin表達(dá)與卵巢癌患者臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果1. E-cadherin表達(dá)部位在上皮細(xì)胞細(xì)胞膜,其在卵巢良性囊腺瘤上皮中呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá),并且在交界性囊腺瘤上皮中呈陽(yáng)性表達(dá),而在卵巢癌中幾乎不表達(dá)。TCF4表達(dá)部位在細(xì)胞質(zhì),其在卵巢癌中呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá),在交界性腫瘤中呈陽(yáng)性表達(dá),而在卵巢良性囊腺瘤中幾乎不表達(dá)。2.卵巢良性囊腺瘤、交界性腫瘤及癌中E-cadherin和TCF4的評(píng)分陽(yáng)性率分別是78.9%,52.6%,36%和31.6%,63.2%,76%。在卵巢癌及卵巢交界性腫瘤中TCF4的表達(dá)明顯高于卵巢良性囊腺瘤,而在卵巢癌和交界性腫瘤中E-cadherin的表達(dá)低于卵巢良性囊腺瘤中,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。在卵巢良性、交界性及卵巢癌中E-cadherin的表達(dá)呈遞減趨勢(shì),而TCF4在卵巢良性、交界性及卵巢癌中表達(dá)呈遞增趨勢(shì)。3. E-cadherin及TCF4表達(dá)的高低與卵巢癌臨床-病理分化程度及FIGO分期有關(guān)(P0.05),而與卵巢癌患者年齡無(wú)關(guān)[P0.05]。結(jié)論TCF4在卵巢癌中表達(dá)高于卵巢良性腫瘤和交界性腫瘤,同時(shí)與卵巢癌患者臨床病理學(xué)分級(jí)、FIGO分級(jí)成正相關(guān),而E-cadherin在卵巢癌組織中表達(dá)低于卵巢良性囊腺瘤和交界性囊腺瘤，，同時(shí)與卵巢癌病患者臨床理學(xué)分級(jí)、FIGO分級(jí)成負(fù)相關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：卵巢癌 Wnt β-catenin TCF4 E-cadherin
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.31
【目錄】：

• 英文縮略詞5-6
• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-11
• 1 前言11-15
• 2 材料與方法15-20
• 3 結(jié)果20-24
• 4 討論24-28
• 5 結(jié)論28
• 參考文獻(xiàn)28-33
• 附錄33-34
• 致謝34-35
• 綜述35-45
• 參考文獻(xiàn)43-45

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