發(fā)布時間：2017-06-16 10:11

  本文關鍵詞：三陰性乳腺癌組織中PD-L1蛋白表達及腫瘤浸潤淋巴細胞數(shù)目與患者預后分析，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景2015年ACS公布的癌癥統(tǒng)計顯示乳腺癌占美國女性腫瘤新發(fā)病的第一位(25%),有超過4萬名女性死于乳腺癌,占死亡總數(shù)的15%。2012年全球癌癥統(tǒng)計顯示,與2008年相比,全球乳腺癌患者增長20%以上,死亡率增長14%,其中我國乳腺癌患病人數(shù)為69.7萬,死亡人數(shù)為4.8萬,在2011年分型中,人表皮生長因子受體2(HER2)陽性的乳腺癌患者,在使用靶向藥物治療后生存明顯獲益,在一些發(fā)達國家中,五年生存率已到達90%。然而對于受體三陰性乳腺癌患者來說,因為缺少特異性的靶點,所以要面臨復發(fā)早、進展快,生存期短等問題。由于對內分泌治療及抗HER2的靶向藥物治療不敏感,三陰性乳腺癌患者的五年生存率僅有60%,找出新的治療的策略迫在眉睫。程序性死亡配體1(Programmed death ligand 1, PD-L1)作為免疫球蛋白超家族負性共刺激分子的重要成員,參與機體免疫調節(jié)過程。PD-L1是程序性死亡受體-1(Programmed death 1, PD-1)的主要配體,PD-1是1992年由Ishida等在對T細胞雜交瘤的凋亡研究中發(fā)現(xiàn)的與細胞凋亡相關的蛋白,1999年PD-1的配體被Dong等發(fā)現(xiàn)并且取名為PD-L1,隨后命名為CD2746；進一步研究發(fā)現(xiàn)PD-L2,命名為CD2737。PD-1:PD-L1信號通路可以通過對T細胞的抑制負調控免疫應答,進而在免疫耐受,微生物感染,腫瘤免疫逃逸,過敏中發(fā)揮重要作用。TIL與PD-1是T淋巴細胞活化過程中重要的負性共刺激分子,可以抑制激活T淋巴細胞,避免腫瘤細胞受到T淋巴細胞的攻擊。部分早期研究顯示PD-1和TIL也與較差的預后相關8。同時也有學者發(fā)現(xiàn)PD-1的配體PD-L1在部分TIL表明也有所表達,通過聯(lián)合其他TIL表面上的PD-1發(fā)揮作用9,10。關于PD-L1在乳腺癌中表達的數(shù)據(jù)非常有限,近期一些研究指出,PD-L1在乳腺癌中的表達可作為不良預后10和保護性因素11的預測指標。同時一項大樣本的獨立隊列研究表明,三陰性乳腺癌中PD-L1的表達明顯高于非三陰性乳腺癌患者,并且癌巢內CD8+T細胞的表達也與PD-L1的陽性表達有關,但預后的意義不明確,而三陰性乳腺癌中PD-L1與TILs之間的關系尚未見報道。本研究對中山腫瘤醫(yī)院及我院共215例三陰性乳腺癌患者PD-L1與腫瘤浸潤淋巴細胞TIL進行評估,分析PD-L1與TIL之間的關系與對患者的臨床結局的影響。研究目的在乳腺癌中,三陰性乳腺癌(TNBC)的預后較差,所以有必要找出一個有效的治療策略。目前研究發(fā)現(xiàn)PD-L1通路在腫瘤免疫逃逸中有著重要地位,所以推測阻斷PD-1:PD-L1通路可以增加T細胞的抗腫瘤免疫活性及提高宿主抗腫瘤免疫反應�？筆D-1及抗PD-L1抗體已經在實驗中觀察到具有明顯抗腫瘤活性12,然而目前關于PD-L1在TNBC中的臨床研究及分析數(shù)據(jù)不足。資料與方法選取中山大學腫瘤醫(yī)院及中山大學第一附屬醫(yī)院組織標本庫中1999年7月至2012年10的三陰性乳腺癌患者215例,215例組織樣本被制成組織芯片,所有病例均為女性,年齡在27-78歲,中位隨訪年齡為49歲。用免疫組化和蘇木素染色的方法檢測215例三陰性乳腺癌組織中PD-L1和TILs的表達,并分析其與患者各項臨床病例特征及預后的關系�，F(xiàn)今對PD-L1的判定標準尚未統(tǒng)一,推薦使用的方法是對組織細胞著色程度與被染色細胞數(shù)目進行評分,被染細胞數(shù)與著色程度得分的乘積：≤1記為陰性,1記為陽性。其中(-)記為PD-L1陰性患者,(+)記為PD-L1陽性的患者。TIL是有兩位高年資病理科醫(yī)生在雙盲條件下分別對腫瘤間質和腫瘤內的TIL進行觀察,其中陽性細胞數(shù)在0%-10%記為低表達；11%-40%記為中度表達；41%-100%記為高表達。除此還將TIL≥50%的患者記為淋巴細胞主導型乳腺癌患者(LPBC), TIL＜50%的患者為非淋巴細胞主導型乳腺癌患者。統(tǒng)計學方法應用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件對結果進行統(tǒng)計,卡方檢驗對計數(shù)資料進行分析,使用Kaplan-Meier對總生存率和無病生存率進行分析,對于單因素分析后有有統(tǒng)計學意義的因素用非條件Logistic回歸進行統(tǒng)計學分析。結果中位隨訪時間為67.7個月(7個月-159個月)。PD-L1陽性的患者中位總生存時間為89個月,PD-L1陰性的患者中位總生存時間為72個月,P=0.019,P0.05,有統(tǒng)計學意義。PD-L1陽性的患者中位無病生存時間為137個月,PD-L1陰性的患者中位無病生存時間為116個月,P=0.046,P0.05,有統(tǒng)計學意義。在TNBC患者中PD-L1陽性的患者中位總生存時間及中位無病生存時間比PD-L1陰性的患者明顯延長。STILs高表達患者的中位總生存時間為107個月,STILs中度表達患者的中位總生存時間為82個月,STILs低表達的患者中位總生存時間為64個月,P=0.026,P0.05,有統(tǒng)計學意義。STILs高表達的患者中位無病生存時間為126個月,STILs中度表達的患者中位無病生存時間為135個月,STILs低表達的患者中位無病生存時間為119個月,P=0.325,P≥0.05,無統(tǒng)計學意義。在TNBC患者中STILs高表達的患者具有更長的中位總生存時間。(P=0.026)。多因素COX回歸分析結果顯示PD-L1、STILs是三陰性乳腺癌患者生存的獨立因素。在STILs≥50%(LPBC)的患者中PD-L1蛋白表達率高于STILs≤50%的患者, (P=0.004)結論在TNBC患者中PD-L1, STILs與患者生存及預后密切相關。PD-L1陽性表達且(或)STILs高表達的患者預后良好。
【關鍵詞】：PD-L1 TIL 乳腺癌 預后
【學位授予單位】：新疆醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9
【目錄】：

• 摘要5-8
• ABSTRACT8-11
• 英漢縮略語名詞對照表11-13
• 引言13-15
• 資料與方法15-18
• 1.1 標本來源15
• 1.2 免疫組化檢測法15-16
• 1.3 蘇木素-伊紅染色法16
• 1.4 判定標準16-17
• 1.5 統(tǒng)計學方法17-18
• 結果18-24
• 1.1 PD-L1在TNBC組織中的表達18
• 1.2 TIL在TNBC組織中的表達18-20
• 1.3 PD-L1的表達與臨床預后的關系20
• 1.4 STILs的表達與臨床預后的關系20-21
• 1.5 PD-L1的表達與TILs的關系21-22
• 1.6 多因素分析22-24
• 討論24-26
• 結論26-27
• 參考文獻27-31
• 本研究的創(chuàng)新性、局限性及展望31-32
• 致謝32-33
• 綜述33-42
• 參考文獻38-42
• 攻讀碩士學位期間發(fā)表的學術論文42-43
• 導師評閱表43

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8 施畢e，

本文編號：455122