發(fā)布時(shí)間：2017-05-25 20:07

  本文關(guān)鍵詞：局部注射胸腺素β4凝膠預(yù)防食管環(huán)周內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后狹窄的有效性及其初步機(jī)制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(Endoscopic submucosal dissection,ESD)是在內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(Endoscopic Mucosal Resection,EMR)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的一項(xiàng)新技術(shù),主要用于治療消化道良性腫瘤、早癌和癌前病變。與EMR相比,ESD主要的優(yōu)點(diǎn)在于:即使較大病變(2 cm)ESD也可進(jìn)行整塊切除,其形狀和大小都是可控的,并可進(jìn)行病理組織學(xué)檢查,評(píng)價(jià)切緣有無(wú)癌細(xì)胞殘留;即使是潰瘍性病變也可切除。隨著ESD技術(shù)的進(jìn)步,較大的食管病變即使是環(huán)周性食管病變也可以通過(guò)ESD技術(shù)完全切除。但是大范圍病變切除也帶來(lái)了一些相關(guān)并發(fā)癥,尤其是容易導(dǎo)致食管狹窄。我們將一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡(直徑為9.8mm)難以通過(guò)狹窄處定義為食管狹窄。食管狹窄會(huì)引起吞咽困難,降低生活質(zhì)量等。ESD術(shù)后導(dǎo)致食管狹窄可能的機(jī)制主要包括以下幾方面:黏膜的延遲愈合,黏膜下層大量細(xì)胞外基質(zhì)的炎癥和纖維化以及固有肌層的萎縮。目前臨床上比較常用的治療食管術(shù)后狹窄的方法主要是球囊擴(kuò)張術(shù)和覆膜支架植入術(shù),然而反復(fù)的內(nèi)鏡診療也給患者帶來(lái)的相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)和麻煩。因此,根據(jù)導(dǎo)致食管狹窄的機(jī)制,目前有更多種預(yù)防策略被探索,包括糖皮質(zhì)激素的全身及局部使用、再生醫(yī)學(xué)途徑和局部使用抗炎抗纖維化藥物等,取得了一定的療效,但總的來(lái)說(shuō)由于安全性或成本等問(wèn)題,不適合廣泛的臨床應(yīng)用。胸腺素β4(Thymosinβ4,Tβ4)由43個(gè)氨基酸組成,是化學(xué)結(jié)構(gòu)高度保守的水溶性小分子酸性肽。Tβ4具有多種生物學(xué)功能,包括促進(jìn)血管生成、加速上皮細(xì)胞遷移、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、抗纖維化和抑制瘢痕形成等,多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)揭示其能促進(jìn)皮膚、角膜和心臟等創(chuàng)傷的愈合。因此,我們推測(cè)將Tβ4局部應(yīng)用到食管ESD術(shù)后創(chuàng)面,也可以促進(jìn)上皮細(xì)胞的遷移,抑制創(chuàng)面的炎癥和纖維化,從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合,延緩食管狹窄進(jìn)程。本研究將通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)估Tβ4在預(yù)防食管環(huán)周ESD術(shù)后狹窄的有效性及安全性,并進(jìn)行初步機(jī)制的探索。本實(shí)驗(yàn)分為兩部分:第一部分:局部注射Tβ4凝膠預(yù)防食管環(huán)周ESD術(shù)后狹窄的有效性研究。目的:評(píng)估局部注射Tβ4凝膠在預(yù)防食管環(huán)周ESD術(shù)后狹窄中對(duì)食管環(huán)周ESD術(shù)后創(chuàng)面愈合時(shí)間和恢復(fù)狹窄所需內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張次數(shù)的影響。方法:8只巴馬豬均在麻醉后進(jìn)行食管環(huán)周ESD手術(shù)。用藥組4只豬在ESD術(shù)后立即和第3天在創(chuàng)面及交界處黏膜下注射Tβ4凝膠,在第7天和之后每隔1周行內(nèi)鏡下觀(guān)察,食管出現(xiàn)狹窄后進(jìn)行內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張,另4只對(duì)照組的在狹窄后僅行球囊擴(kuò)張,擴(kuò)張方法同用藥組,直至創(chuàng)面完全愈合。結(jié)果:用藥組和對(duì)照組都出現(xiàn)了食管狹窄,但用藥組與對(duì)照組相比,縮短了狹窄愈合時(shí)間(15.25±3.5周vs.23.75±3.304周,P=0.012),減少了擴(kuò)張次數(shù)(8.5±2.082 vs.17.25±2.754,P=0.002),且最狹窄程度更輕(P=0.046)。2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論:局部注射Tβ4凝膠可緩解豬食管環(huán)周ESD術(shù)后的狹窄進(jìn)程,為預(yù)防食管環(huán)周ESD術(shù)后狹窄提供了新的策略。第二部分:局部注射Tβ4凝膠預(yù)防食管環(huán)周ESD術(shù)后狹窄的初步機(jī)制研究。目的:從組織學(xué)角度和炎癥細(xì)胞因子水平進(jìn)一步驗(yàn)證Tβ4預(yù)防食管環(huán)周ESD術(shù)后狹窄的有效性。方法:18只巴馬豬均建立食管環(huán)周ESD模型。用藥組(n=8)在環(huán)周ESD術(shù)后立即和第3天在創(chuàng)面及交界處黏膜下注射胸腺素β4凝膠,對(duì)照組(n=10)僅行環(huán)周ESD。所有動(dòng)物均進(jìn)行臨床和內(nèi)鏡觀(guān)察,2周后處死,取出食管,行組織學(xué)分析。定量檢測(cè)術(shù)前和第7天時(shí)血清中部分炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)水平。結(jié)果:術(shù)后2周時(shí)用藥組與對(duì)照組相比較,食管直徑更寬(3.13±1.126 vs.1.88±0.835,P=0.024),食管纖維層厚度更薄(1.16±0.27mm vs.1.55±0.31mm,P=0.018),新生上皮層長(zhǎng)度更長(zhǎng)(3.77±2.25mm vs.1.59±1.45mm,P=0.028)。第7天時(shí)IL-4、IL-6、IL-8、IL-12 p70、INF-γ和TNF-α這6項(xiàng)炎癥細(xì)胞因子在2組動(dòng)物有明顯差異,P值分別為0.001、0.001、0.03、0.014、0.019和0.007,且IL-4、IL-12 p70和TNF-α這3項(xiàng)炎癥細(xì)胞因子第7天和第0天的差值(D7-D0)在2組動(dòng)物中仍有顯著差異(P0.001,P=0.001,P=0.006)。結(jié)論:豬食管ESD術(shù)后注射Tβ4凝膠可降低創(chuàng)面炎癥、減輕管壁纖維化,促進(jìn)創(chuàng)面新生上皮細(xì)胞的增殖和遷移,緩解食管狹窄進(jìn)程。依據(jù)上述研究結(jié)果本課題可以得出下列結(jié)論:局部注射Tβ4凝膠可緩解豬食管環(huán)周ESD術(shù)后的狹窄進(jìn)程,縮短了狹窄愈合時(shí)間,減少了擴(kuò)張次數(shù),在ESD術(shù)后創(chuàng)面愈合過(guò)程中降低局部炎癥和纖維化,以及促進(jìn)創(chuàng)面新生上皮細(xì)胞的增殖和遷移。我們的研究為ESD術(shù)后狹窄的預(yù)防提供了新的策略,也為T(mén)β4這種小分子多肽在未來(lái)臨床應(yīng)用價(jià)值的挖掘探索新的途徑。
【關(guān)鍵詞】：內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD) 胸腺素β4(Tβ4) 食管狹窄 炎癥細(xì)胞因子 纖維化
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R735
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-10
• 縮略詞表10-11
• 前言11-13
• 第一部分 局部注射胸腺素 β4 凝膠預(yù)防食管環(huán)周ESD術(shù)后狹窄的有效性研究13-21
• 一、引言13-14
• 二、材料和方法14-16
• 三、結(jié)果16-19
• 四、討論19-20
• 五、結(jié)論20-21
• 第二部分 局部注射胸腺素 β4 凝膠預(yù)防食管環(huán)周ESD術(shù)后狹窄的初步機(jī)制研究21-32
• 一、引言21
• 二、材料與方法21-24
• 三、結(jié)果24-28
• 四、討論28-31
• 五、結(jié)論31-32
• 全文小結(jié)32-34
• 綜述一34-40
• 綜述二40-44
• 參考文獻(xiàn)44-53
• 在讀期間發(fā)表的論文情況53-54
• 致謝54

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本文編號(hào)：394840