本文關鍵詞：局部注射胸腺素β4凝膠預防食管環(huán)周內(nèi)鏡黏膜下剝離術后狹窄的有效性及其初步機制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：內(nèi)鏡黏膜下剝離術(Endoscopic submucosal dissection,ESD)是在內(nèi)鏡下黏膜切除術(Endoscopic Mucosal Resection,EMR)的基礎上發(fā)展而來的一項新技術,主要用于治療消化道良性腫瘤、早癌和癌前病變。與EMR相比,ESD主要的優(yōu)點在于:即使較大病變(2 cm)ESD也可進行整塊切除,其形狀和大小都是可控的,并可進行病理組織學檢查,評價切緣有無癌細胞殘留;即使是潰瘍性病變也可切除。隨著ESD技術的進步,較大的食管病變即使是環(huán)周性食管病變也可以通過ESD技術完全切除。但是大范圍病變切除也帶來了一些相關并發(fā)癥,尤其是容易導致食管狹窄。我們將一個標準內(nèi)鏡(直徑為9.8mm)難以通過狹窄處定義為食管狹窄。食管狹窄會引起吞咽困難,降低生活質(zhì)量等。ESD術后導致食管狹窄可能的機制主要包括以下幾方面:黏膜的延遲愈合,黏膜下層大量細胞外基質(zhì)的炎癥和纖維化以及固有肌層的萎縮。目前臨床上比較常用的治療食管術后狹窄的方法主要是球囊擴張術和覆膜支架植入術,然而反復的內(nèi)鏡診療也給患者帶來的相應的風險和麻煩。因此,根據(jù)導致食管狹窄的機制,目前有更多種預防策略被探索,包括糖皮質(zhì)激素的全身及局部使用、再生醫(yī)學途徑和局部使用抗炎抗纖維化藥物等,取得了一定的療效,但總的來說由于安全性或成本等問題,不適合廣泛的臨床應用。胸腺素β4(Thymosinβ4,Tβ4)由43個氨基酸組成,是化學結(jié)構高度保守的水溶性小分子酸性肽。Tβ4具有多種生物學功能,包括促進血管生成、加速上皮細胞遷移、調(diào)節(jié)炎癥反應、抗纖維化和抑制瘢痕形成等,多項動物實驗及臨床試驗揭示其能促進皮膚、角膜和心臟等創(chuàng)傷的愈合。因此,我們推測將Tβ4局部應用到食管ESD術后創(chuàng)面,也可以促進上皮細胞的遷移,抑制創(chuàng)面的炎癥和纖維化,從而促進創(chuàng)面愈合,延緩食管狹窄進程。本研究將通過動物實驗評估Tβ4在預防食管環(huán)周ESD術后狹窄的有效性及安全性,并進行初步機制的探索。本實驗分為兩部分:第一部分:局部注射Tβ4凝膠預防食管環(huán)周ESD術后狹窄的有效性研究。目的:評估局部注射Tβ4凝膠在預防食管環(huán)周ESD術后狹窄中對食管環(huán)周ESD術后創(chuàng)面愈合時間和恢復狹窄所需內(nèi)鏡下球囊擴張次數(shù)的影響。方法:8只巴馬豬均在麻醉后進行食管環(huán)周ESD手術。用藥組4只豬在ESD術后立即和第3天在創(chuàng)面及交界處黏膜下注射Tβ4凝膠,在第7天和之后每隔1周行內(nèi)鏡下觀察,食管出現(xiàn)狹窄后進行內(nèi)鏡下球囊擴張,另4只對照組的在狹窄后僅行球囊擴張,擴張方法同用藥組,直至創(chuàng)面完全愈合。結(jié)果:用藥組和對照組都出現(xiàn)了食管狹窄,但用藥組與對照組相比,縮短了狹窄愈合時間(15.25±3.5周vs.23.75±3.304周,P=0.012),減少了擴張次數(shù)(8.5±2.082 vs.17.25±2.754,P=0.002),且最狹窄程度更輕(P=0.046)。2組均未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。結(jié)論:局部注射Tβ4凝膠可緩解豬食管環(huán)周ESD術后的狹窄進程,為預防食管環(huán)周ESD術后狹窄提供了新的策略。第二部分:局部注射Tβ4凝膠預防食管環(huán)周ESD術后狹窄的初步機制研究。目的:從組織學角度和炎癥細胞因子水平進一步驗證Tβ4預防食管環(huán)周ESD術后狹窄的有效性。方法:18只巴馬豬均建立食管環(huán)周ESD模型。用藥組(n=8)在環(huán)周ESD術后立即和第3天在創(chuàng)面及交界處黏膜下注射胸腺素β4凝膠,對照組(n=10)僅行環(huán)周ESD。所有動物均進行臨床和內(nèi)鏡觀察,2周后處死,取出食管,行組織學分析。定量檢測術前和第7天時血清中部分炎癥細胞因子的表達水平。結(jié)果:術后2周時用藥組與對照組相比較,食管直徑更寬(3.13±1.126 vs.1.88±0.835,P=0.024),食管纖維層厚度更薄(1.16±0.27mm vs.1.55±0.31mm,P=0.018),新生上皮層長度更長(3.77±2.25mm vs.1.59±1.45mm,P=0.028)。第7天時IL-4、IL-6、IL-8、IL-12 p70、INF-γ和TNF-α這6項炎癥細胞因子在2組動物有明顯差異,P值分別為0.001、0.001、0.03、0.014、0.019和0.007,且IL-4、IL-12 p70和TNF-α這3項炎癥細胞因子第7天和第0天的差值(D7-D0)在2組動物中仍有顯著差異(P0.001,P=0.001,P=0.006)。結(jié)論:豬食管ESD術后注射Tβ4凝膠可降低創(chuàng)面炎癥、減輕管壁纖維化,促進創(chuàng)面新生上皮細胞的增殖和遷移,緩解食管狹窄進程。依據(jù)上述研究結(jié)果本課題可以得出下列結(jié)論:局部注射Tβ4凝膠可緩解豬食管環(huán)周ESD術后的狹窄進程,縮短了狹窄愈合時間,減少了擴張次數(shù),在ESD術后創(chuàng)面愈合過程中降低局部炎癥和纖維化,以及促進創(chuàng)面新生上皮細胞的增殖和遷移。我們的研究為ESD術后狹窄的預防提供了新的策略,也為Tβ4這種小分子多肽在未來臨床應用價值的挖掘探索新的途徑。
【關鍵詞】：內(nèi)鏡黏膜下剝離術(ESD) 胸腺素β4(Tβ4) 食管狹窄 炎癥細胞因子 纖維化
【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-10
• 縮略詞表10-11
• 前言11-13
• 第一部分 局部注射胸腺素 β4 凝膠預防食管環(huán)周ESD術后狹窄的有效性研究13-21
• 一、引言13-14
• 二、材料和方法14-16
• 三、結(jié)果16-19
• 四、討論19-20
• 五、結(jié)論20-21
• 第二部分 局部注射胸腺素 β4 凝膠預防食管環(huán)周ESD術后狹窄的初步機制研究21-32
• 一、引言21
• 二、材料與方法21-24
• 三、結(jié)果24-28
• 四、討論28-31
• 五、結(jié)論31-32
• 全文小結(jié)32-34
• 綜述一34-40
• 綜述二40-44
• 參考文獻44-53
• 在讀期間發(fā)表的論文情況53-54
• 致謝54

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  本文關鍵詞：局部注射胸腺素β4凝膠預防食管環(huán)周內(nèi)鏡黏膜下剝離術后狹窄的有效性及其初步機制，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：394840