研究背景和目的肝癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率位居惡性腫瘤第六位,死亡率位居惡性腫瘤第四位。肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）（占75%-85%）和肝內(nèi)膽管癌（占10%-15%）是原發(fā)性肝癌最主要類(lèi)型。手術(shù)切除、肝移植或原位消融等治療對(duì)早期HCC患者有效,但由于肝癌的高復(fù)發(fā)率,病人五年生存率很低。對(duì)于進(jìn)展期病人,現(xiàn)有靶向治療藥物的療效也非常有限。因此,進(jìn)一步深入探索肝癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制,對(duì)優(yōu)化肝癌預(yù)防和治療策略、減少肝癌死亡率具有重要意義。不同于大多數(shù)正常組織和細(xì)胞主要依賴(lài)于外源攝入脂質(zhì)來(lái)滿(mǎn)足需求,腫瘤細(xì)胞則偏好于從頭脂肪酸合成,這種代謝重編程作為腫瘤的特征之一,越來(lái)越受到重視。脂肪酸合成代謝在體外腫瘤細(xì)胞增殖和存活中的重要意義已經(jīng)多次被證明,但在體內(nèi)復(fù)雜的微環(huán)境尤其是代謝環(huán)境下是否有同樣的意義仍待繼續(xù)研究。伴隨腫瘤中加強(qiáng)的從頭脂肪酸合成的是一系列脂肪酸合成代謝的酶在腫瘤中的表達(dá)升高,比如脂肪酸合酶（fatty acid synthase,FASN）、乙酰Co A羧化酶（acetyl-Co A carboxylase,ACC）和ATP-檸檬... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)上海市211工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：98 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

HCCDB數(shù)據(jù)庫(kù)中人HCC樣本癌組織ACLY mRNA表達(dá)顯著高于癌旁正常組織。(A)HCCDB-15中49例癌和對(duì)應(yīng)癌旁組織(p<0.0001);(B)HCCDB-18中177例癌和對(duì)應(yīng)癌旁組織(p<0.0001)。

為進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證ACLY在人HCC組織中的表達(dá)情況,我們收集并分別用qRT-PCR和Western blot方法檢測(cè)了27對(duì)和16對(duì)新鮮冰凍人HCC癌和癌旁正常組織中ACLY的mRNA和蛋白表達(dá)情況。結(jié)果顯示,與相應(yīng)癌旁組織相比,ACLY在HCC癌組織中mRNA(圖1.2A)和蛋白(圖1.2B)表達(dá)水平均明顯升高。隨后,我們擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證了蛋白表達(dá)水平的差異,我們收集臨床組織樣本制作了組織芯片,包含HCC癌組織和癌旁組織,用免疫組化方法進(jìn)一步檢測(cè)了組織芯片中100例癌和對(duì)應(yīng)癌旁正常組織中ACLY蛋白表達(dá)水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn),癌旁組織中ACLY高表達(dá)樣本占66%,低表達(dá)占34%,癌組織ACLY高表達(dá)占88%,低表達(dá)占12%,ACLY在HCC癌組織蛋白水平顯著高于癌旁(P<0.001)。綜合以上結(jié)果,ACLY在HCC癌組織m RNA和蛋白表達(dá)均顯著高于癌旁,提示ACLY表達(dá)與HCC相關(guān),ACLY可能具有促進(jìn)HCC發(fā)生發(fā)展的作用。二、ACLY表達(dá)水平與HCC患者預(yù)后及疾病進(jìn)展情況的相關(guān)分析

進(jìn)一步,我們分析了HCCDB-18樣本中癌組織ACLY的mRNA表達(dá)水平與HCC進(jìn)展程度的相關(guān)性。盡管肝癌的臨床分期存在多種不同標(biāo)準(zhǔn),但目前國(guó)際上最廣泛認(rèn)可的還是原發(fā)腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(Tumor-node-metastasis,TNM)分期系統(tǒng)。TNM分期是判斷病情進(jìn)展情況、指導(dǎo)治療和評(píng)估預(yù)后的重要標(biāo)準(zhǔn)。該分期包括三部分:原發(fā)腫瘤、區(qū)域淋巴結(jié)侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)和影響患者總生存期的重要因素,是肝癌的主要致死原因之一。而肝癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移主要通過(guò)肝內(nèi)門(mén)靜脈系統(tǒng)和肝靜脈系統(tǒng)播散,前面我們對(duì)HCC患者總生存期的單因素回歸分析結(jié)果(表1)也證明了這一點(diǎn)。因此,TNM分期和門(mén)靜脈侵犯(Portal vein invasion,PVI)情況對(duì)于衡量HCC進(jìn)展程度具有重要意義,并且,PVI是評(píng)估肝癌轉(zhuǎn)移的最重要指標(biāo)之一。故而,我們比較了HCCDB-18數(shù)據(jù)集中HCC癌組織ACLY mRNA低表達(dá)組和高表達(dá)組的TNM分期和門(mén)靜脈侵犯情況。結(jié)果顯示:在A(yíng)CLY低表達(dá)組,患者TNM分期I、II、III、IV期比例依次為:19.2%、54.6%、22.2%、4.0%,而在A(yíng)CLY高表達(dá)組,此比例依次為:13.5%、40.4%、35.6%、10.6%,可見(jiàn),ACLY高表達(dá)組早(I、II)期患者比例銳減,而晚期(III、IV)患者比例明顯增加(P<0.5)(圖2C),提示ACLY高表達(dá)與更高的TNM分期相關(guān)。而對(duì)門(mén)靜脈侵犯情況分析結(jié)果顯示,在A(yíng)CLY低表達(dá)和高表達(dá)HCC患者中,門(mén)靜脈侵犯發(fā)生率分別為13.1%和34.6%,ACLY高表達(dá)患者門(mén)靜脈侵犯率顯著增高(P<0.001)(圖2D),提示ACLY表達(dá)與HCC門(mén)靜脈侵犯相關(guān)。以上結(jié)果顯示,ACLY與HCC進(jìn)展程度密切相關(guān),ACLY表達(dá)升高可能影響HCC進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。三、ACLY在肝癌起始細(xì)胞中表達(dá)及對(duì)其調(diào)控

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Serrated pathway:Alternative route to colorectal cancer[J]. rpád V Patai,Béla Molnár,Zsolt Tulassay,Ferenc Sipos.  World Journal of Gastroenterology. 2013(05)



本文編號(hào)：3631328