發(fā)布時間：2022-02-18 18:24

　　研究背景和目的肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率位居惡性腫瘤第六位,死亡率位居惡性腫瘤第四位。肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）（占75%-85%）和肝內(nèi)膽管癌（占10%-15%）是原發(fā)性肝癌最主要類型。手術切除、肝移植或原位消融等治療對早期HCC患者有效,但由于肝癌的高復發(fā)率,病人五年生存率很低。對于進展期病人,現(xiàn)有靶向治療藥物的療效也非常有限。因此,進一步深入探索肝癌的發(fā)生、發(fā)展機制,對優(yōu)化肝癌預防和治療策略、減少肝癌死亡率具有重要意義。不同于大多數(shù)正常組織和細胞主要依賴于外源攝入脂質(zhì)來滿足需求,腫瘤細胞則偏好于從頭脂肪酸合成,這種代謝重編程作為腫瘤的特征之一,越來越受到重視。脂肪酸合成代謝在體外腫瘤細胞增殖和存活中的重要意義已經(jīng)多次被證明,但在體內(nèi)復雜的微環(huán)境尤其是代謝環(huán)境下是否有同樣的意義仍待繼續(xù)研究。伴隨腫瘤中加強的從頭脂肪酸合成的是一系列脂肪酸合成代謝的酶在腫瘤中的表達升高,比如脂肪酸合酶（fatty acid synthase,FASN）、乙酰Co A羧化酶（acetyl-Co A carboxylase,ACC）和ATP-檸檬... 

【文章來源】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學上海市211工程院校

【文章頁數(shù)】：98 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

HCCDB數(shù)據(jù)庫中人HCC樣本癌組織ACLY mRNA表達顯著高于癌旁正常組織。(A)HCCDB-15中49例癌和對應癌旁組織(p<0.0001);(B)HCCDB-18中177例癌和對應癌旁組織(p<0.0001)。

為進一步實驗驗證ACLY在人HCC組織中的表達情況,我們收集并分別用qRT-PCR和Western blot方法檢測了27對和16對新鮮冰凍人HCC癌和癌旁正常組織中ACLY的mRNA和蛋白表達情況。結果顯示,與相應癌旁組織相比,ACLY在HCC癌組織中mRNA(圖1.2A)和蛋白(圖1.2B)表達水平均明顯升高。隨后,我們擴大樣本量進一步驗證了蛋白表達水平的差異,我們收集臨床組織樣本制作了組織芯片,包含HCC癌組織和癌旁組織,用免疫組化方法進一步檢測了組織芯片中100例癌和對應癌旁正常組織中ACLY蛋白表達水平,結果發(fā)現(xiàn),癌旁組織中ACLY高表達樣本占66%,低表達占34%,癌組織ACLY高表達占88%,低表達占12%,ACLY在HCC癌組織蛋白水平顯著高于癌旁(P<0.001)。綜合以上結果,ACLY在HCC癌組織m RNA和蛋白表達均顯著高于癌旁,提示ACLY表達與HCC相關,ACLY可能具有促進HCC發(fā)生發(fā)展的作用。二、ACLY表達水平與HCC患者預后及疾病進展情況的相關分析

進一步,我們分析了HCCDB-18樣本中癌組織ACLY的mRNA表達水平與HCC進展程度的相關性。盡管肝癌的臨床分期存在多種不同標準,但目前國際上最廣泛認可的還是原發(fā)腫瘤-區(qū)域淋巴結-遠處轉移(Tumor-node-metastasis,TNM)分期系統(tǒng)。TNM分期是判斷病情進展情況、指導治療和評估預后的重要標準。該分期包括三部分:原發(fā)腫瘤、區(qū)域淋巴結侵犯和遠處轉移。遠處轉移是導致肝癌術后復發(fā)和影響患者總生存期的重要因素,是肝癌的主要致死原因之一。而肝癌的遠處轉移主要通過肝內(nèi)門靜脈系統(tǒng)和肝靜脈系統(tǒng)播散,前面我們對HCC患者總生存期的單因素回歸分析結果(表1)也證明了這一點。因此,TNM分期和門靜脈侵犯(Portal vein invasion,PVI)情況對于衡量HCC進展程度具有重要意義,并且,PVI是評估肝癌轉移的最重要指標之一。故而,我們比較了HCCDB-18數(shù)據(jù)集中HCC癌組織ACLY mRNA低表達組和高表達組的TNM分期和門靜脈侵犯情況。結果顯示:在ACLY低表達組,患者TNM分期I、II、III、IV期比例依次為:19.2%、54.6%、22.2%、4.0%,而在ACLY高表達組,此比例依次為:13.5%、40.4%、35.6%、10.6%,可見,ACLY高表達組早(I、II)期患者比例銳減,而晚期(III、IV)患者比例明顯增加(P<0.5)(圖2C),提示ACLY高表達與更高的TNM分期相關。而對門靜脈侵犯情況分析結果顯示,在ACLY低表達和高表達HCC患者中,門靜脈侵犯發(fā)生率分別為13.1%和34.6%,ACLY高表達患者門靜脈侵犯率顯著增高(P<0.001)(圖2D),提示ACLY表達與HCC門靜脈侵犯相關。以上結果顯示,ACLY與HCC進展程度密切相關,ACLY表達升高可能影響HCC進展和轉移。三、ACLY在肝癌起始細胞中表達及對其調(diào)控

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Serrated pathway:Alternative route to colorectal cancer[J]. rpád V Patai,Béla Molnár,Zsolt Tulassay,Ferenc Sipos.  World Journal of Gastroenterology. 2013(05)



本文編號：3631328