【背景】血液系統(tǒng)惡性腫瘤起源于造血與淋巴組織,按細胞類別可進一步分為髓系、淋系及組織細胞/樹突狀細胞來源。淋系腫瘤絕大部分起源于B細胞,臨床發(fā)病率較高的是B細胞型急性淋巴細胞白血�。˙-ALL）及彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。B細胞型急性淋巴細胞白血�。˙-ALL）傳統(tǒng)化療長期生存較差,隨著抗CD19/CD3雙特異性抗體及抗CD22單克隆抗體等免疫新藥的問世,患者的反應率和生存期有所提高,但是療效仍不能讓人滿意,患者的中位生存期僅為7.7個月。而彌漫大B細胞淋巴瘤患者經(jīng)R-CHOP方案化療后,長期緩解率僅有60-70%。雖然伊布替尼、程序性死亡受體（PD-1）抑制劑、來那度胺等新藥的聯(lián)合使用對部分患者的無進展生存率（PFS）或有改善,但仍有部分患者存在化療不敏感或者在治療緩解后復發(fā)的風險,因此如何通過新療法、新策略,改善B細胞惡性血液系統(tǒng)腫瘤患者的預后,是臨床工作中的重大挑戰(zhàn)。近年來,嵌合抗原受體修飾T細胞療法（CAR-T）在惡性腫瘤治療中取得了顯著的療效。臨床研究表明,靶向CD19的CAR-T治療B-ALL和DLBCL,其緩解率分別可達到70%-90%和54%-80%。CAR-T... 

【文章來源】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學上海市 211工程院校

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【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

CAR結(jié)構(gòu)

CAR-T治療復發(fā)/難治的B細胞血液系統(tǒng)惡性腫瘤的安全性及有效性的非盲、無對照、單中心的臨床研究-13-圖2CAR-T聯(lián)合自體移植治療流程（三）標本收集及患者臨床指標檢測統(tǒng)計CAR-T病人細胞因子檢測：在患者輸注CD19-CAR-T細胞的前后30分鐘，及輸注CAR-T細胞后第1、3、5、7、9、11、13天早晨空腹時采集外周血3-5ml，保存至乙二胺四乙酸抗凝管，在800r/min離心5min后取上層血清，置于-80℃保存，以檢測IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等細胞因子水平。細胞因子的檢測方法采用的是微量樣本多重蛋白定量技術(shù)（Cytometricbeadarray，CBA）法。臨床指標統(tǒng)計：統(tǒng)計包括所有患者的年齡、性別、診斷、疾病分期、治療前CD19的平均熒光強度（MFI）、治療方案、細胞輸注劑量、血常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)、CRP、體溫、血壓、療效等指標。對于行CAR-T治療的患者，在CAR-T輸注30天后行影像學及骨髓穿刺等評估患者的療效，定期隨訪患者生存狀態(tài)。對于患者的腫瘤分期，Annarbor分期：結(jié)合患者的體格檢查及全身PET-CT、MRI、CT等影像學檢查結(jié)果進行分期；骨髓侵犯：骨髓涂片細胞分類中淋巴瘤細胞≥5%或骨髓活檢發(fā)現(xiàn)骨髓伴淋巴瘤細胞侵犯。表1AnnArbor分期系統(tǒng)分期侵犯范圍I期局限于1個淋巴結(jié)區(qū)(I)或淋巴結(jié)外單個器官局部受到病變累及(IE)II期累及橫膈同側(cè)（上側(cè)或下側(cè)）2個或更多的淋巴結(jié)區(qū)(II)，或病變局限性侵犯淋巴結(jié)以外的器官及橫膈同側(cè)1個以上的淋巴區(qū)(IIE)III期橫膈上下均出現(xiàn)淋巴結(jié)病變(III)，可伴隨有脾臟累及(IIIS)，淋巴結(jié)以外器官局限受到病變累及(ⅢE)，或者脾臟與局限性淋巴結(jié)以外器官受到病變累(IIISE)IV期1個或多個淋巴結(jié)以外的器官受到廣泛性或播散性侵犯，伴或不伴淋巴結(jié)腫大。肝或骨髓只要受到累及均屬Ⅳ期。

CAR-T治療復發(fā)/難治的B細胞血液系統(tǒng)惡性腫瘤的安全性及有效性的非盲、無對照、單中心的臨床研究-19-（K562-CD19）或非靶細胞（K562）按照1：10的比例混合孵育24小時后收集上清檢測細胞因子。檢測的細胞因子主要包括白介素-2（IL-2）(Figure3D)、腫瘤壞死因子α（TNF-α）(Figure3E)和γ干擾素（IFN-γ）(Figure3F)，結(jié)果顯示CAR-T細胞與靶細胞混合后釋放的細胞因子遠高于對照組。（三）CAR-DLI與DLI治療異基因造血干細胞移植后復發(fā)B-ALL38名異基因造血干細胞移植后復發(fā)的B-ALL患者中，8名接受CAR-DLI治療，30名患者接受傳統(tǒng)DLI治療。CAR-DLI回輸細胞量中位數(shù)為1.8×106/kg，DLI回輸細胞量中位數(shù)為2.95×106/kg。CAR-DLI體內(nèi)存活和擴增情況檢測顯示，CAR-T細胞在回輸后20天內(nèi)有顯著擴增。2名患者在CAR-T回輸后第50天仍能檢測到CAR-T細胞。療效評估結(jié)果顯示，7（87.5%）名接受CAR-DLI治療的患者獲得CR。16名（53.3%）接受傳統(tǒng)DLI的患者獲得CR（表6）。隨訪患者生存情況，接受CAR-DLI治療患者中位PFS為16.23個月（6.77-25.69月）,接受傳統(tǒng)DLI治療的患者中位PFS為3.3月（2.46月-4.20月），CAR-DLI組PFS顯著長于傳統(tǒng)DLI治療組（P=0.0046）。接受CAR-DLI治療患者中位OS目前尚未觀察到，接受傳統(tǒng)DLI治療的患者中位OS為6.03月（1.64月-10.42月），CAR-DLI組OS顯著長于傳統(tǒng)DLI治療組（P=0.0099）。圖3CAR-DLI制備基本參數(shù)及體外實驗

【參考文獻】：
期刊論文
[1]細胞免疫治療在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的應用進展[J]. 黃曉軍.  山東大學學報(醫(yī)學版). 2019(07)
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[3]淋巴細胞缺乏狀態(tài)對白血病特異性細胞毒性T淋巴細胞體內(nèi)抗白血病效應的影響[J]. 樓敬偉,楊建民,陳莉,賈新顏,章衛(wèi)平,王健民.  中華血液學雜志. 2005(08)



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