【摘要】：背景與目的:肺癌每年的新發(fā)病例有180萬人,位居全球癌癥死因的首位。在新確診的肺癌患者中有85%為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),70%的患者確診時(shí)已屬晚期。盡管使用新的化療藥物和分子靶向藥物治療后,晚期非小細(xì)胞肺癌患者的中位生存時(shí)間有所延長(zhǎng),但是患者的5年生存率仍然小于15%。近年來,隨著人們對(duì)腫瘤與免疫系統(tǒng)的相互作用以及腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制的深入了解,抗腫瘤治療已經(jīng)進(jìn)入了免疫治療時(shí)代。在腫瘤逃避免疫監(jiān)視的機(jī)制中,色氨酸(tryptophan,Trp)在吲哚胺-2,3-雙加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)的催化下生成犬尿氨酸(kynurenine,Kyn)成為最重要的一條信號(hào)通路,而且IDO的活性可以通過犬尿氨酸與色氨酸的比值(Kyn/Trp ratio)來表示。在腫瘤微環(huán)境中,IDO通過降解局部色氨酸,抑制發(fā)揮重要抗腫瘤免疫功能且對(duì)色氨酸的缺乏異常敏感的T細(xì)胞的增殖,并促進(jìn)T細(xì)胞的凋亡。已經(jīng)有多項(xiàng)研究證實(shí),IDO在人類多種實(shí)體瘤以及血液系統(tǒng)腫瘤中高表達(dá),促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性,并且與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。隨著對(duì)IDO研究的深入,IDO的抑制劑,例如1-甲基色氨酸(1-Methyl tryptophan,1-MT)在多項(xiàng)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)展示出良好的抗腫瘤療效。本實(shí)驗(yàn)?zāi)康臑槊鞔_IDO和晚期NSCLC患者腫瘤的進(jìn)展之間有無相關(guān)性;探討患者血清中的IDO活性能否預(yù)測(cè)化療療效及預(yù)后,為晚期非小細(xì)胞肺癌患者近期療效評(píng)價(jià)及預(yù)后預(yù)測(cè)提供新的思路,為改善患者體內(nèi)的免疫抑制狀態(tài)從而改善患者預(yù)后提供理論依據(jù)。方法:通過高效液相色譜分析法(high performance liquid chromatography,HPLC),確定檢測(cè)色氨酸、犬尿氨酸的最佳檢測(cè)條件,測(cè)定晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療前、2周期化療后以及健康對(duì)照組血清中色氨酸、犬尿氨酸的濃度,進(jìn)而計(jì)算體內(nèi)IDO的活性。結(jié)果:1、晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清中色氨酸的濃度明顯低于健康對(duì)照組(p0.05),犬尿氨酸濃度(p0.05)以及IDO活性(p0.05)均明顯高于健康對(duì)照組,對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行診斷時(shí),ROC(receiver operating characteristic)曲線的曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.856[95%CI(0.814~0.897)],敏感度為71.4%,特異度為98.2%。2、在腺癌患者中,血清中色氨酸濃度要明顯低于鱗癌患者(p0.05),IDO活性明顯高于鱗癌患者(p0.05),犬尿氨酸濃度略高于鱗癌患者,但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中,血清中色氨酸濃度要明顯低于局部晚期患者(p0.05),IDO活性明顯高于局部晚期患者(p0.05),犬尿氨酸濃度略高于局部晚期的患者,但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。初診時(shí)有胸腔積液的患者血清中IDO活性明顯高于無胸腔積液的患者(p0.05),在其他轉(zhuǎn)移部位的亞組之間,IDO的活性的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。3、晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清中色氨酸濃度、犬尿氨酸濃度以及IDO活性在不同年齡,性別,KPS評(píng)分以及吸煙狀態(tài)之間均未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。4、化療前后IDO活性的變化并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),化療前IDO活性以及化療前后IDO活性下降率與化療療效有明顯的相關(guān)性(p0.05)。5、化療前IDO活性較低的患者生存期明顯地優(yōu)于化療前IDO活性較高的患者(p0.05),化療前后IDO活性下降率較高的患者的生存期明顯地優(yōu)于下降率較低地患者(p0.05)。多因素生存分析顯示,年齡、化療前IDO活性、化療療效以及放療是影響晚期非小細(xì)胞肺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。結(jié)論:晚期非小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)的IDO的高表達(dá)可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視,促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展,使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性,影響化療療效及患者的預(yù)后。
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【學(xué)位授予單位】：濟(jì)南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R734.2

【參考文獻(xiàn)】

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1 賈云瀧;王郁;劉麗華;;IDO與腫瘤免疫逃逸[J];中國腫瘤生物治療雜志;2014年06期

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本文編號(hào)：2471856