本文關(guān)鍵詞：鉑類抗腫瘤藥物作用機制研究進(jìn)展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

25%形成1，2－d（ApG）加合物、5～10%形成1，3－d（GpNpG）加合物以及少量的單取代加合物［35］．由此可見鉑

2－d（GpG）類型的鏈內(nèi)交聯(lián)實現(xiàn)的．類抗腫瘤藥物抑制DNA合成的主要作用機制是通過1，

2．4．2DNA鏈間交聯(lián)

帶正電荷的鉑類水合配合物進(jìn)入細(xì)胞核后兩個水分子分別被DNA雙鏈上的兩個堿基N取代形成DNA鏈間交聯(lián)，DNA鏈間交聯(lián)被認(rèn)為在順鉑的細(xì)胞毒性中有重要意義［36．］起初認(rèn)為在奧沙利鉑的抗癌作

Woynarowski等對奧沙利鉑的作用機制研究發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑與DNA的用中DNA鏈間交聯(lián)似乎不那么重要，

鏈間交聯(lián)作用方式以及與蛋白質(zhì)的交聯(lián)作用方式出現(xiàn)水平低于順鉑；但奧沙利鉑卻對順鉑治療無效的結(jié)

［37］

直腸癌顯示了良好的效果，暗示DNA的鏈間交聯(lián)對其抗腫瘤作用也有重要的影響．鉑與DNA雙鏈鏈接在一定程度上阻止了DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮鉑類藥物的抗腫瘤作用．2．4．3DNA－蛋白質(zhì)交聯(lián)

細(xì)胞對受到鉑類藥物作用的DNA的細(xì)胞反應(yīng)是一個非常復(fù)雜的過程，鉑類抗腫瘤藥物和DNA交聯(lián)

［38］

形成的加合物阻止了DNA的正常表達(dá)，而細(xì)胞內(nèi)的一些修復(fù)作用機制就會啟動來應(yīng)對細(xì)胞的變化．DNA的非正常表達(dá)改變了形成核小體的組蛋白以及一些非組織蛋白的正常產(chǎn)生，而這些蛋白的非正常又

［39］

反過來影響染色體的合成，進(jìn)而影響DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)等代謝過程．細(xì)胞內(nèi)的酶或者蛋白質(zhì)與Pt－DNA加合物作用形成三元體系的加合物，該加合物能夠激活一系列的信號傳遞因子誘導(dǎo)DNA損傷，使

［40］

細(xì)胞代謝紊亂，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死．盡管人們對鉑類藥物信號傳遞的準(zhǔn)確作用機制所知甚少，但是國內(nèi)外已有許多文獻(xiàn)對該方面研究進(jìn)展進(jìn)行報道，其中與DNA有關(guān)的酶或蛋白可以分為DNA復(fù)制蛋

DNA轉(zhuǎn)錄蛋白和DNA修復(fù)蛋白等幾大類．最新研究數(shù)據(jù)表明，鉑類抗腫瘤藥物抑制DNA的復(fù)制主要白、

發(fā)生在細(xì)胞有絲分裂的G2期，因為抑制轉(zhuǎn)錄蛋白的表達(dá)使DNA不能轉(zhuǎn)錄合成mＲNA，從而不能完成有絲

Nucleotideexcisionrepair）、阻斷了DNA的復(fù)制．DNA修復(fù)主要包括NEＲ（核苷酸切除修復(fù)，分裂過程，

MMＲ（DNA錯配修復(fù)，DNAmismatchrepair）和HＲ（DNA重組修復(fù)，Homologousrecombination）．DNA修復(fù)

XPA、ＲPA、EＲCC1、hMutSα、hMSH2、hMSH6、DNA－PK等，中涉及的蛋白主要有XPC、還有其他一些蛋白，

PAＲP－1、TCＲ等［40－41］．表1為文獻(xiàn)報道的人體內(nèi)能夠和順鉑修飾的DNA結(jié)合的主要蛋白以及例如p53、

這些蛋白的功能和性質(zhì)．

表1

Tab.1

蛋白質(zhì)XPCXPAＲPAhMSHhMutSαKu80HMGB1SSＲP1hUBFtsHMGTBPP53PAＲP－1YB－1

人體內(nèi)與順鉑修飾的DNA交聯(lián)的蛋白

Kd

3nM0.4～2μM25～79nM～67nM～25nM0.11nM0.3～370nM＞0.3μM60pM24nM0.3～10nM～150nMndnd

特異性9－fold＜3－fold4－15－fold5－fold＞10－fold

nd

10～100－fold＞50－fold

nd230－fold

nd7－foldndnd

影響因素XPAＲPA和XPC

XPA－

高度特異性PAＲP－1P53，TBPFACF的組成成分

－－HMGB1

XPC，ＲPA，YB－1，HMGB1

DNA－PKMSH2，Ku80，P53

Keyhumanproteinsthatbindtocisplatin－modifiedDNA

第4期高傳柱，，王天帥，陳佳，等：鉑類抗腫瘤藥物作用機制研究進(jìn)展87

功能

NEＲ：DNA損傷識別蛋白NEＲ：DNA損傷識別蛋白NEＲ：DNA損傷識別蛋白MMＲ：DNA損傷識別蛋白MMＲ：DNA損傷識別蛋白DNA－PK：DNA依賴蛋白酶非染色體組蛋白、細(xì)胞外信號蛋白

染色體調(diào)節(jié)蛋白rＲNA轉(zhuǎn)錄因子HMG特異蛋白轉(zhuǎn)錄起始因子腫瘤抑制蛋白聚ADP核糖聚合酶YB轉(zhuǎn)錄因子

2．5細(xì)胞死亡

鉑類藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)與DNA和非DNA目標(biāo)結(jié)合阻斷了細(xì)胞周期，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，引起的細(xì)胞

［42］

中毒死亡方式主要有兩種：細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死．一般來說，細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度決定了細(xì)胞的死亡方［43］

式．最初的研究表明：小鼠的近端腎小管上皮細(xì)胞在高濃度的順鉑條件下幾個小時就表現(xiàn)出細(xì)胞壞死

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