本文關(guān)鍵詞：轉(zhuǎn)錄因子POU5F1在肺癌侵襲轉(zhuǎn)移中的機制研究及膠質(zhì)瘤腫瘤干細胞免疫逃逸的初步探討，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《第三軍醫(yī)大學(xué)》 2013年

轉(zhuǎn)錄因子POU5F1在肺癌侵襲轉(zhuǎn)移中的機制研究及膠質(zhì)瘤腫瘤干細胞免疫逃逸的初步探討

辛艷泓  

【摘要】：肺癌是嚴重威脅人類健康與生命的惡性腫瘤[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，因肺癌死亡的患者占惡性腫瘤死亡的19%，到2025年我國每年肺癌患者將超過100萬，成為世界第一肺癌大國。肺癌目前主要采取以手術(shù)切除后進行放化療的綜合治療，但效果并不理想。 究其原因，一方面是由于肺癌的發(fā)病率和轉(zhuǎn)移率較高，肺癌患者的5年生存率不足15%。導(dǎo)致大部分患者死亡的因素不是因為腫瘤復(fù)發(fā)，而是發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移。在某些早期肺癌(T_1N_0M_0)中，一經(jīng)診斷就發(fā)現(xiàn)已經(jīng)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，或者存在亞臨床轉(zhuǎn)移。對此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)沒有特別有效的治療方法。另一方面，在包括肺癌在內(nèi)的各種惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)存在一群數(shù)量微小、具有自我更新和多向分化的潛能的特殊細胞亞群——腫瘤干細胞(cancer stem cells，CSCs)[2]。該群細胞的侵襲能力、成瘤能力均較普通腫瘤細胞強[3]，且可耐受放化療[4]，從而導(dǎo)致常規(guī)的治療策略失效。已有大量的實驗證實，腫瘤干細胞在腫瘤從發(fā)生到演進，直至預(yù)后的一系列進程如：腫瘤發(fā)生、血管生成[5]、免疫抑制[6]、侵襲轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)中扮演著重要作用。深入研究腫瘤干細胞的生物學(xué)特性，對于解釋腫瘤形成過程中患者的臨床表現(xiàn)及闡明其發(fā)生的機制具有重要意義，并為下一步新的靶向治療提供依據(jù)。 對腫瘤干細胞進行深入研究，首先要做的就是正確識別腫瘤干細胞�，F(xiàn)階段判斷某群細胞是否是腫瘤干細胞的標準為表達干細胞標記、具有自我更新和多向分化潛能以及在動物體內(nèi)連續(xù)的成瘤能力。其中爭議最大的是干細胞標記，因為腫瘤類型的不同而有所差異[1][2]。盡管如此，維持胚胎干細胞自我更新和多能性的轉(zhuǎn)錄因子POU5F1和Sox2等作為腫瘤干細胞標記已經(jīng)被大家廣泛接受[3][4][5]。 起初關(guān)于POU5F1和Sox2轉(zhuǎn)錄因子的研究主要集中在胚胎干細胞中，后來逐漸擴展到腫瘤研究中[6]。自從提出腫瘤干細胞的概念之后，POU5F1在腫瘤干細胞生物學(xué)中發(fā)揮的作用也就順理成章的成了研究人員關(guān)注的焦點[7]。為了研究POU轉(zhuǎn)錄因子家族成員POU5F1在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用機制，我們以肺癌作為研究模型，首先從A549細胞中分離并鑒定了肺癌腫瘤干細胞樣細胞(Lung Adenocarcinoma Cancer Stem-like Cells，LACSLCs)，并比較了LACSLCs與普通腫瘤細胞的遷移和侵襲能力；其次，我們用慢病毒干擾的方法下調(diào)LACSLCs中POU5F1的表達，觀察其對細胞遷移和侵襲能力的影響；然后，我們檢測POU5F1表達下調(diào)之后，觀察經(jīng)典的腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白基質(zhì)金屬蛋白酶2(Matrix metalloproteinases2，MMP2)的表達變化，以及二者之間的調(diào)控關(guān)系；最后，我們研究了POU5F1、MMP2與預(yù)后之間的關(guān)系，揭示其可作為預(yù)測患者預(yù)后的生物標志。 腫瘤細胞主要通過血管或淋巴道發(fā)生轉(zhuǎn)移。其要發(fā)生轉(zhuǎn)移，很關(guān)鍵的一步就是腫瘤細胞在轉(zhuǎn)移過程中避免被機體免疫系統(tǒng)識別和殺傷。大量研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視的機制分為兩方面：1、腫瘤細胞自身的免疫逃逸機制，如細胞表面“抗原覆蓋”或被封閉[8]、抗原和免疫應(yīng)答分子表達下調(diào)或缺失[9]、表達抑制性共刺激分子[10]以及細胞死亡信號通路缺陷等；2、抑制免疫系統(tǒng)功能，如減少免疫細胞浸潤、抑制免疫細胞功能[11]、誘導(dǎo)免疫細胞凋亡以及誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細胞(regulatory T cell，Treg)等。 而腫瘤干細胞免疫學(xué)方面的研究，還在起步階段。樹突狀細胞(Dendritic Cells，DCs)作為具有最強抗原提呈能力的專職抗原提呈細胞，與腫瘤干細胞相互作用的研究還未見報道。因此，我們的另一部分研究選用成人最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤——惡性膠質(zhì)瘤作為研究模型，分別從小鼠膠質(zhì)瘤細胞系GL261、人膠質(zhì)瘤細胞系U87和人膠質(zhì)瘤原代細胞中分離和鑒定膠質(zhì)瘤干細胞(Glioma stem cells，GSCs)；其次，培養(yǎng)小鼠樹突狀細胞系DC2.4并分離人樹突狀細胞，并進行鑒定；第三，分別使用GSCs/和貼壁生長腫瘤細胞(Adhered cells，ACs)上清液誘導(dǎo)DCs分化，觀察前者對后者分化的影響；最后，我們研究了GSCs/ACs抑制DCs分化的可能機制。 研究內(nèi)容和主要研究結(jié)果： 1.成球生長A549細胞具有更強的遷移和侵襲能力。 半量換液成球培養(yǎng)得到的腫瘤細胞球可作為LACSLCs進行后續(xù)的實驗：與普通細胞相比，成球生長的A549細胞高表達干細胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子CD133、ALDH1、Sox2、POU5F1以及低表達分化標志物CK8和CK18；成球細胞可以在無血清培養(yǎng)基中連續(xù)成球；成球細胞相比貼壁細胞具有更強的成瘤能力。僅1×104個成球細胞即可在對應(yīng)的動物模型中成瘤，然而貼壁細胞需要5×105個才能成瘤。 不論是在平板劃痕實驗還是在鋪有Matrigel的Transwell小室實驗中，都證實成球細胞具有更強的遷移和侵襲能力，并且成球細胞形成的小鼠皮下移植瘤中可見到明顯的侵襲性生長。 2.高表達轉(zhuǎn)錄因子POU5F1的LACSLCs同樣高表達MMP2。 通過激光共聚焦和Western blotting的方法證實，在高表達POU5F1的LACSLCs中，，同樣高表達與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的MMP2。 3. POU5F1直接調(diào)控MMP2的轉(zhuǎn)錄。 (1)應(yīng)用shRNA干擾技術(shù)，下調(diào)POU5F1的表達； (2)下調(diào)POU5F1表達后，LACSLCs平板遷移能力和Transwell侵襲能力均明顯減弱(p0.01)； (3)干擾POU5F1表達后，成球細胞的成瘤能力顯著下降； (4)干擾POU5F1表達后，MMP2的表達隨之下降； (5)通過免疫共沉淀和熒光素酶報告基因?qū)嶒炞C實POU5F1可直接結(jié)合MMP2的啟動子區(qū)域，干擾POU5F1表達后，包含有MMP2啟動子的熒光素酶報告系統(tǒng)的活性明顯下降。 4. POU5F1和MMP2可以作為評估肺癌預(yù)后的指標。 在55例肺腺癌組織芯片標本中，高表達POU5F1和MMP2的病例數(shù)分別是26例(47.3%)和39例(70.9%)，二者聯(lián)合檢測與患者的預(yù)后密切相關(guān)(P0.01)。 5.收集膠質(zhì)瘤細胞的培養(yǎng)上清液，干預(yù)處于誘導(dǎo)分化階段的樹突狀細胞，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤細胞(細胞系和原代培養(yǎng)細胞)可通過分泌細胞因子的方式抑制DC成熟； 綜上所述，本研究的主要結(jié)論是： 1.人LACSLCs中POU5F1高表達與肺癌的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其通過直接調(diào)控MMP2增強腫瘤細胞遷移和侵襲的能力，導(dǎo)致腫瘤細胞生長和播散。 2.對肺癌患者進行POU5F1和MMP2聯(lián)合檢測，可作為患者預(yù)后的依據(jù)。 3.膠質(zhì)瘤干細胞可能通過高表達免疫抑制性細胞因子VEGF-A和IL-10抑制DCs的成熟。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R734.2
【目錄】：

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本文編號：155279