本文關(guān)鍵詞： 腎母細(xì)胞瘤 miR-21 PTEN 臨床病理參數(shù) 增殖 侵襲 預(yù)后　出處：《山東大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景和目的腎母細(xì)胞瘤(Wilms' tumor,WT)是兒科最為常見(jiàn)的原發(fā)于腎臟的泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤,據(jù)統(tǒng)計(jì),WT占所有兒科腫瘤的6%,其在小于15歲的兒童及青少年中綜合發(fā)病率約為0.1‰。WT平均診斷年齡為36個(gè)月,大于10歲或小于6月齡的病例較為少見(jiàn)。腎母細(xì)胞瘤的發(fā)病原因尚未完全了解,目前認(rèn)為,其可能起源于異常增生的、未正常分化形成腎單位的后腎胚基。腎母細(xì)胞瘤的組織學(xué)分類包括上皮型、胚芽型、間葉型及混合型四類;每一類又可根據(jù)是否含有間變細(xì)胞而分為預(yù)后好的組織結(jié)構(gòu)(不含間變細(xì)胞,FH)及預(yù)后差的組織結(jié)構(gòu)(可檢出間變細(xì)胞,UH)。腎母細(xì)胞瘤的臨床表現(xiàn)缺乏特異性,主要包括:無(wú)癥狀腹部腫塊、血尿、腹痛、高血壓,及腫瘤壓迫癥狀等,并可伴發(fā)多種先天畸形,如WAGR綜合征、BWS綜合征、DDS綜合征等。腫瘤的發(fā)生涉及多個(gè)基因的表達(dá)異常,是多因素、多階段及體內(nèi)外多種因素共同作用的復(fù)雜過(guò)程,并可能與遺傳因素有關(guān)。而惡性腫瘤發(fā)生和演進(jìn)過(guò)程中的一個(gè)重要特征,就是癌基因的激活或過(guò)表達(dá)與抑癌基因的缺失或表達(dá)抑制。同時(shí),腎母細(xì)胞瘤是公認(rèn)的應(yīng)用現(xiàn)代綜合療法效果最好的小兒惡性實(shí)體腫瘤之一,目前腎母細(xì)胞瘤的治療趨勢(shì)是,在盡量保持并不斷提高現(xiàn)有生存率的基礎(chǔ)上盡可能減少治療強(qiáng)度,以降低治療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率,最終降低病死率。因此,明確的診斷和分期,確切的病理分型,個(gè)體化的綜合治療,尋找敏感的分子生物學(xué)指標(biāo)以指導(dǎo)治療和隨訪,是改善腎母細(xì)胞瘤患兒預(yù)后,提高生存率的重要手段。微小RNA(microRNAs,miRNAs)是一類僅含18-25nt的,具有基因表達(dá)調(diào)節(jié)功能的非編碼,單鏈短序列RNA。研究發(fā)現(xiàn),miRNA的作用幾乎貫穿整個(gè)生命活動(dòng)的全過(guò)程,其對(duì)細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞凋亡等方面的作用正日益受到關(guān)注。眾多國(guó)內(nèi)外研究成果都證實(shí),miRNA復(fù)雜調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的紊亂與細(xì)胞增殖和凋亡過(guò)程的調(diào)節(jié)失控可能存在一定關(guān)聯(lián),因此miRNA可作為癌基因或抑癌基因,參與調(diào)控多種惡性腫瘤的發(fā)生和演進(jìn)等關(guān)鍵階段。作為miRNA中具有代表性的癌基因之一,miR-21在幾乎所有研究過(guò)的實(shí)體腫瘤組織中均呈高表達(dá),miR-21主要通過(guò)與多種抑癌基因mRNA的3'-UTR區(qū)不完全互補(bǔ)配對(duì)結(jié)合,使其功能受到抑制,從而發(fā)揮癌基因的作用。目前多種成人腫瘤的研究已經(jīng)證實(shí),miR-21的下游靶基因包括Maspin、PDCD4、PTEN、RECK、Sprouty(包括 Spry-1、Spry-2)、TIMP-3、TPM1 等,miR-21 通過(guò)調(diào)控上述抑癌基因,對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、侵襲、轉(zhuǎn)移等惡性行為發(fā)揮重要的促進(jìn)作用。但其在腎母細(xì)胞瘤中的表達(dá)及作用機(jī)理尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。對(duì)于"明星"抑癌基因PTEN來(lái)說(shuō),其獨(dú)特的磷酸酶活性可通過(guò)多種途徑在細(xì)胞的生命活動(dòng)中發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用,拮抗癌基因的作用,維持機(jī)體的正常代謝和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。國(guó)內(nèi)外大量研究表明,在包括腎母細(xì)胞瘤在內(nèi)的多種進(jìn)展期腫瘤中均可見(jiàn)PTEN的高頻突變或缺失,提示其低表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、演進(jìn)及惡性行為關(guān)系密切。對(duì)于經(jīng)典的具有癌基因活性的PI3K/AKT信號(hào)通路而言,其在多種研經(jīng)究證實(shí)的腫瘤細(xì)胞中異常激活,對(duì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡性增殖和侵襲、抑制凋亡,以及介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的化學(xué)耐藥和放療抵抗等機(jī)制中起著重要作用。而PTEN正是負(fù)向調(diào)控這一信號(hào)通路起始的關(guān)鍵酶之一,它可以通過(guò)一系列磷酸化作用顯著抑制AKT的活化,進(jìn)一步阻斷AKT調(diào)控的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,對(duì)抗AKT作為癌基因的作用。在多種成人腫瘤的研究中,都提示或證實(shí)PTEN是miR-21潛在靶基因之一。因此我們推測(cè),在腎母細(xì)胞瘤中,miR-21與PTEN也存在這種靶向調(diào)控關(guān)系,并通過(guò)這一靶向調(diào)控關(guān)系,進(jìn)一步調(diào)控腎母細(xì)胞瘤的生物學(xué)行為�；谝陨侠碚�,本研究的目的是:分析miR-21及PTEN蛋白在小兒腎母細(xì)胞瘤組織和瘤旁正常對(duì)照組織中的表達(dá)差異,探討miR-21和PTEN蛋白的表達(dá)與小兒腎母細(xì)胞瘤包括性別、年齡、臨床分期、病理組織學(xué)類型及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等在內(nèi)的多種臨床病理參數(shù)及WT患兒預(yù)后的關(guān)系,并在此基礎(chǔ)上,通過(guò)培養(yǎng)腎母細(xì)胞瘤原代細(xì)胞,采用miR-21 inhibitor抑制miR-21的表達(dá),觀察PTEN及下游PI3k/AKT信號(hào)通路蛋白表達(dá),研究PTEN活性的變化,并研究miR-21表達(dá)抑制對(duì)腎母細(xì)胞瘤細(xì)胞包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞侵襲及細(xì)胞凋亡等在內(nèi)的生物學(xué)行為的影響,最終證實(shí)WT中兩者的靶向調(diào)控關(guān)系,深入探究miR-21與PTEN參與WT發(fā)生演進(jìn)的可能機(jī)制,以期為WT早期的分子生物學(xué)診斷及靶向治療的研究提供一定的理論支持和實(shí)驗(yàn)參考依據(jù)。方法1.miR-21及PTEN在腎母細(xì)胞瘤組織中的表達(dá)、臨床意義及與預(yù)后的相關(guān)性研究:收集89例小兒腎母細(xì)胞瘤患者腫瘤組織及30例瘤旁正常腎組織,采用qRT-PCR和蛋白免疫印跡法分別檢測(cè)miR-21及PTEN基因和蛋白的表達(dá)水平在WT和瘤旁組織中的差異,探討miR-21和PTEN蛋白的表達(dá)與小兒腎母細(xì)胞瘤包括性別、年齡、臨床分期、病理組織學(xué)類型及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等在內(nèi)的多種臨床病理參數(shù)及WT患兒預(yù)后的關(guān)系。兩組之間基因和蛋白表達(dá)的差異采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),蛋白表達(dá)水平與腎母細(xì)胞瘤臨床病理參數(shù)的關(guān)系統(tǒng)計(jì)采用χ2檢驗(yàn);生存分析方面,應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制并分析生存曲線,生存率的結(jié)果應(yīng)用log-rank進(jìn)行顯著性檢驗(yàn),并進(jìn)行預(yù)后的單因素回歸分析;應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行預(yù)后的多因素回歸分析以探究影響WT患兒預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,設(shè)P=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。2.miR-21在腎母細(xì)胞瘤原代培養(yǎng)細(xì)胞中靶向調(diào)控PTEN機(jī)制的研究:采用細(xì)胞瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的方法將miR-21 inhibitor轉(zhuǎn)染經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)的miR-21高表達(dá)的腎母細(xì)胞瘤原代培養(yǎng)細(xì)胞,抑制原代細(xì)胞中miR-21的表達(dá),利用qRT-PCR、蛋白質(zhì)免疫印跡法分別檢測(cè)原代細(xì)胞中miR-21、PTEN mRNA和蛋白水平的變化,并觀察其對(duì)PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路中關(guān)鍵蛋白表達(dá)的影響。隨后利用CCK-8、Transwell小室和流式細(xì)胞技術(shù)觀察抑制miR-21對(duì)WT原代細(xì)胞增殖、侵襲和凋亡等生物學(xué)行為的影響。最后,利用雙螢光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)檢測(cè)PTEN-3'-UTR活性變化。各基因及相關(guān)蛋白表達(dá)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示,兩個(gè)樣本均數(shù)比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),多個(gè)樣本均數(shù)比較采用ANOVA方差分析,以P= 0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。結(jié)果1.腎母細(xì)胞瘤組織中miR-21、PTEN的表達(dá)、臨床意義及與預(yù)后的相關(guān)性:與瘤旁對(duì)照組織相比,腎母細(xì)胞瘤組織中,(1)miR-21的表達(dá)顯著上調(diào),而PTEN蛋白的表達(dá)顯著降低,二者表達(dá)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;(2)miR-21表達(dá)上調(diào)與患兒年齡(2y)、較高臨床分期、病理組織分型(UH型)及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理因素密切相關(guān)(P0.05);PTEN蛋白的下調(diào)與患兒年齡(2y)、較高臨床分期、病理組織分型(UH型)等臨床病理因素密切相關(guān)(P0.05);(3)直線相關(guān)分析表明,miR-21與PTEN蛋白的表達(dá)存在負(fù)相關(guān)性(r =-0.687,P0.05);(4)病例資料的2y及5y生存情況的單因素生存分析結(jié)果顯示,miR-21高表達(dá)和PTEN蛋白的低表達(dá)與WT患兒的不良預(yù)后密切相關(guān)。多因素方差分析表明,盡管miR-21和PTEN蛋白相對(duì)表達(dá)量直接與多個(gè)臨床病理參數(shù)及患兒預(yù)后相關(guān),但尚不能成為影響WT患兒預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2.miR-21在腎母細(xì)胞瘤原代培養(yǎng)細(xì)胞中靶向調(diào)控PTEN機(jī)制:在WT原代培養(yǎng)細(xì)胞中,(1)轉(zhuǎn)染miR-21 inhibitor可明顯抑制miR-21的表達(dá);(2)miR-21抑制后,PTEN蛋白水平增加,而mRNA表達(dá)水平變化不明顯,證明miR-21在轉(zhuǎn)錄后水平沉默PTEN表達(dá);(3)miR-21抑制后,PTEN蛋白表達(dá)水平增加,其下游的PI3K、p-AKT等信號(hào)通路關(guān)鍵分子的蛋白表達(dá)水平均降低,證實(shí)miR-21通過(guò)抑制PTEN,從而正向調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號(hào)通路而發(fā)揮基因調(diào)節(jié)作用;(4)與陰性對(duì)照組(NC)和空白對(duì)照組(MOCK)比較,轉(zhuǎn)染抑制組(IN)下調(diào)miR-21對(duì)明顯抑制WT原代細(xì)胞的增殖和侵襲(P0.05),顯著增加WT原代培養(yǎng)細(xì)胞的凋亡(P0.05);(5)雙螢光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證實(shí),IN組能導(dǎo)致野生型PTEN-3'-UTR螢光活性的增加,而NC組不能導(dǎo)致野生型PTEN-3'-UTR螢光活性的增加(P=0.002),證實(shí)PTEN在3'-UTR端受miR-21的直接調(diào)控;IN組中,野生型PTEN-3'-UTR螢光活性與突變型PTEN-3'-UTR相比顯著降低(P=0.002),證實(shí)miR-21靶向調(diào)控PTEN的靶點(diǎn)位于突變位點(diǎn);IN組和NC組對(duì)突變型PTEN-3'-UTR的螢光活性均無(wú)影響(P=1.000),證實(shí)PTEN分子3'-UTR端的突變位點(diǎn)作為miR-21的靶位點(diǎn)具有唯一性。結(jié)論1.WT組織中,miR-21表達(dá)上調(diào),PTEN蛋白表達(dá)下調(diào),兩分子的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān),并與腎母細(xì)胞瘤的惡性程度、侵襲性及不良預(yù)后關(guān)系密切,因此miR-21與PTEN分子可作為評(píng)價(jià)WT惡性程度、預(yù)后及輔助制定放化療方案的有價(jià)值的分子標(biāo)志物;2.WT原代培養(yǎng)細(xì)胞中,miR-21在轉(zhuǎn)錄后水平靶向負(fù)調(diào)控PTEN的表達(dá),并通過(guò)PTEN正向調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號(hào)通路而發(fā)揮其癌基因的調(diào)控作用。抑制miR-21的表達(dá)可顯著影響包括抑制WT細(xì)胞增殖和侵襲,促進(jìn)細(xì)胞凋亡在內(nèi)的WT細(xì)胞的生物學(xué)行為,miR-21可能是WT治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn),這為WT的靶向藥物治療提供了 一定的理論支持和實(shí)驗(yàn)參考依據(jù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R737.11

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8 田艷秋;擴(kuò)增活化的自體淋巴細(xì)胞對(duì)裸鼠腎母細(xì)胞瘤移植瘤生長(zhǎng)的影響[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2017年

9 鄭娜;促血管生成素2在小兒腎母細(xì)胞瘤中的表達(dá)及與血管生成關(guān)系的研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2009年

10 田俊嚴(yán);腎母細(xì)胞瘤中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和一氧化氮合酶表達(dá)與血管生成的關(guān)系及臨床意義[D];鄭州大學(xué);2002年

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本文編號(hào)：1533542