本文關(guān)鍵詞：激酶Src多靶點(diǎn)抑制劑的3D-QSAR、分子對(duì)接及分子動(dòng)力學(xué)研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《廣東藥學(xué)院》 2015年

激酶Src多靶點(diǎn)抑制劑的3D-QSAR、分子對(duì)接及分子動(dòng)力學(xué)研究

馬少杰  

【摘要】：非受體型酪氨酸Src激酶在許多細(xì)胞調(diào)節(jié)過程中起著關(guān)鍵性的作用,其過度表達(dá)或激活可致細(xì)胞增殖分化變得不受控制進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。因此,特異性地阻斷Src激酶的活化對(duì)癌癥的治療具有十分重要的意義。而基于Src激酶的多靶點(diǎn)抑制劑可以同時(shí)作用于Src激酶和相關(guān)病原體的多個(gè)分子靶點(diǎn),具有更廣泛的生物活性及生物選擇性,并能克服機(jī)體耐藥性,在臨床應(yīng)用中更具發(fā)展?jié)摿?近年來(lái),Src多靶點(diǎn)抑制劑已經(jīng)成為國(guó)際上抗癌新藥研發(fā)中的熱點(diǎn)。目前,雖然Src多靶點(diǎn)抑制劑在實(shí)驗(yàn)方面的研究已取得了一定的進(jìn)展,但是它們的結(jié)構(gòu)和活性之間的關(guān)系及與各靶點(diǎn)受體間的相互作用機(jī)制卻尚未清楚,有關(guān)理論研究也尚稀少。因此,在實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,進(jìn)行Src多靶點(diǎn)抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)、分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)的理論研究,對(duì)設(shè)計(jì)新穎高效的抗癌性Src多靶點(diǎn)抑制劑及作用機(jī)理分析具有重要的意義。本論文采用比較分子力場(chǎng)分析法(Co MFA)、比較分子相似性指數(shù)分析法(Co MSIA)、分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬等計(jì)算方法,對(duì)最新發(fā)表具有良好抗癌活性的三個(gè)系列化合物進(jìn)行三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)和作用機(jī)理的理論研究�；谟�(jì)算,建立了具有良好統(tǒng)計(jì)質(zhì)量和可靠預(yù)測(cè)能力的3D-QSAR模型,獲得抑制劑與各靶點(diǎn)蛋白可能的作用模式和關(guān)鍵氨基酸,分析得到多靶點(diǎn)抑制劑的抗癌作用的共性,為設(shè)計(jì)與合成具有較高活性的Src多靶點(diǎn)抑制劑提供理論參考。本文內(nèi)容包括以下四部分:第一章前言,簡(jiǎn)要闡述了Src激酶的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用,系統(tǒng)總結(jié)了幾類Src多靶點(diǎn)激酶抑制劑可能的作用機(jī)理、研究現(xiàn)狀及其理論方面的研究進(jìn)展。簡(jiǎn)要介紹了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展歷史、常用研究方法及其原理。最后,闡述本文選題的意義。第二章,選取了對(duì)Src和IGF-1R均具有良好抑制活性的吲哚類化合物,對(duì)其進(jìn)行了分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)研究。分子對(duì)接得到抑制劑與Src和IGF-1R兩個(gè)受體可能的結(jié)合模式和構(gòu)象,不同活性化合物的連接過程及細(xì)節(jié)由動(dòng)力學(xué)模擬來(lái)描述。通過對(duì)比兩種蛋白活性位點(diǎn)的異同,探索了該類抑制劑具有雙重抑制功能(對(duì)Src和IGF-1R)的原因。結(jié)合能的計(jì)算確定了對(duì)結(jié)合能貢獻(xiàn)的主要驅(qū)動(dòng)力,再由能量分解確定活性位點(diǎn)處各個(gè)氨基酸的能量貢獻(xiàn)值,并在此基礎(chǔ)上詳細(xì)分析兩者作用機(jī)理。本章研究為進(jìn)一步合成新型具有Src/IGF-1R雙重抑制功能的化合物提供了理論參考。第三章,對(duì)一系列分別作用于Src和Abl激酶活性構(gòu)象(DFG-in)和非活性構(gòu)象(DFG-out)的嘌呤類化合物進(jìn)行3D-QSAR、分子對(duì)接以及分子動(dòng)力學(xué)研究。建立了具有良好統(tǒng)計(jì)質(zhì)量和預(yù)測(cè)能力的3D-QSAR模型,并對(duì)主要的影響因素進(jìn)行細(xì)致的討論。分子對(duì)接得到了小分子抑制劑與4個(gè)激酶可能的結(jié)合模式和構(gòu)象,并比較了Src和Abl激酶結(jié)構(gòu)的異同,分析了兩個(gè)激酶DFG-in和DFG-out結(jié)構(gòu)的差異,探索了該類抑制劑具有雙重抑制功能(對(duì)Src和Abl)的原因。分子動(dòng)力學(xué)模擬驗(yàn)證了分子對(duì)接模式的可靠性,結(jié)合能計(jì)算和能量分解揭示了配體和受體間的主要作用力及確定活性位點(diǎn)中的關(guān)鍵氨基酸。以上研究結(jié)果可為新型嘌呤類化合物的設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)。第四章,對(duì)一系列吡啶/喹唑啉類化合物的3D-QSAR、分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)研究。采用三維定量構(gòu)效關(guān)系方法建立了合理可信的3D-QSAR模型,對(duì)影響該類化合物抑制活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)因素進(jìn)行了詳細(xì)討論。同時(shí),利用分子對(duì)接方法從NF-κB和AP-1蛋白潛在的對(duì)接位點(diǎn)中確定了最佳對(duì)接位點(diǎn),對(duì)抑制劑在NF-κB和AP-1蛋白中的作用機(jī)制進(jìn)行了討論。最后,分子動(dòng)力學(xué)驗(yàn)證了分子對(duì)接的結(jié)果并對(duì)結(jié)合中各種作用力和關(guān)鍵氨基酸/脫氧核苷酸進(jìn)行了詳細(xì)的探討。第五章,對(duì)本論文的工作作了扼要總結(jié)與展望。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：廣東藥學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914
【目錄】：

下載全文 更多同類文獻(xiàn)

CAJ全文下載

(如何獲取全文？ 歡迎：購(gòu)買知網(wǎng)充值卡、在線充值、在線咨詢)

CAJViewer閱讀器支持CAJ、PDF文件格式

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 陳逢生;石敏;羅榮城;;多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼的研究進(jìn)展[J];臨床腫瘤學(xué)雜志;2008年03期

2 白曉春,羅深秋,白潔;Src激酶的功能研究新進(jìn)展[J];生命科學(xué);2002年01期

3 張亞;李亞龍;李榮杰;;酪氨酸激酶類藥物治療乳腺癌的研究進(jìn)展[J];中國(guó)藥房;2013年24期

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 栗海波;L1連接核酶分子動(dòng)力學(xué)研究[D];鄭州大學(xué);2012年

2 張美青;計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)二酮酸類HIV-1整合酶抑制劑的研究[D];浙江大學(xué);2013年

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前9條

1 劉翔宇;王琳;王玉玲;何欽成;孟繁浩;;腎癌靶向藥物研究進(jìn)展[J];中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊;2010年10期

2 林芳;劉星;;舒尼替尼治療晚期胃腸間質(zhì)瘤18例不良反應(yīng)護(hù)理[J];福建醫(yī)藥雜志;2012年06期

3 劉翔宇;杜煥達(dá);王琳;王玉玲;劉雅茹;孟繁浩;;5-甲�；�-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸的合成與工藝研究[J];精細(xì)化工中間體;2009年03期

4 劉小余;歐陽(yáng)貴平;;吲哚類抗癌化合物的研究進(jìn)展[J];精細(xì)化工中間體;2010年05期

5 楊劍霞;;37例晚期腫瘤患者蘋果酸舒尼替尼靶向治療的不良反應(yīng)護(hù)理[J];護(hù)理學(xué)報(bào);2013年17期

6 趙曉偉;賀江虹;盧寧;;舒尼替尼治療晚期原發(fā)性惡性黑色素瘤1例分析[J];中國(guó)誤診學(xué)雜志;2010年25期

7 商海峰;王玉斌;趙大敏;張琪;佘金雄;;塞卡替尼的合成[J];中國(guó)新藥雜志;2011年23期

8 賈守薇;劉韜;黃紅兵;;治療非小細(xì)胞肺癌的分子靶向藥物的研究進(jìn)展[J];中國(guó)藥房;2013年32期

9 廖文強(qiáng);李波;李莉;趙軍寧;;吳茱萸致小鼠肝毒性分子機(jī)制研究[J];中國(guó)中藥雜志;2014年24期

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 鄭銳;Src酪氨酸激酶抑制劑M475271對(duì)非小細(xì)胞肺癌的抑制作用及其抑制機(jī)理的研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2005年

2 丁巖;鞘脂激活蛋白C促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞增殖、上調(diào)AR功能的分子機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2008年

3 萬(wàn)茂生;含氮雜環(huán)化合物—三嗪—二苯乙烯熒光增白劑、異噁唑基查爾酮及吲哚西佛堿衍生物的合成與性能[D];山東大學(xué);2014年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前9條

1 戴永明;EB病毒轉(zhuǎn)化淋巴母細(xì)胞的差異表達(dá)基因篩選[D];南華大學(xué);2011年

2 吳珂;合成6-氟-5-溴吲哚的工藝研究[D];鄭州大學(xué);2011年

3 付國(guó)強(qiáng);兔坐骨神經(jīng)實(shí)驗(yàn)性電損傷后雪旺氏細(xì)胞增殖及延遲整流鉀離子通道的變化[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2006年

4 陳重;3-取代吲哚-2-酮類化合物的設(shè)計(jì)、合成及其抗腫瘤活性研究[D];河南大學(xué);2009年

5 陳云華;抗腫瘤藥物舒尼替尼的合成研究[D];浙江大學(xué);2009年

6 郝志兵;含氮稠（連）雜環(huán)化合物的合成及生物活性測(cè)定[D];上海師范大學(xué);2013年

7 劉芳;Wnt家族成員在TA2小鼠乳腺癌發(fā)生過程中表達(dá)變化規(guī)律及sunitinib對(duì)TA2小鼠乳腺癌治療效果的初步研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2013年

8 張葉;eIF3a，mcl-1和CD83在結(jié)腸癌組織和血清中的表達(dá)及其臨床病理意義[D];蘇州大學(xué);2014年

9 徐志勇;氧糖剝奪再灌注后Src激酶的變化及其可能機(jī)制的探討[D];中南大學(xué);2014年

【二級(jí)參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 胡建平;柯國(guó)濤;常珊;陳慰祖;王存新;;用分子對(duì)接方法研究HIV-1整合酶與病毒DNA的結(jié)合模式[J];高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào);2008年07期

2 高一飛;;艾滋病預(yù)防研究中的醫(yī)學(xué)人類學(xué)述評(píng)[J];廣西民族大學(xué)學(xué)報(bào)(哲學(xué)社會(huì)科學(xué)版);2008年03期

3 梁桂兆;梅虎;周原;李志良;;計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中的多維定量構(gòu)效關(guān)系模型化方法[J];化學(xué)進(jìn)展;2006年01期

4 朱旋;核酶研究概況[J];臨床泌尿外科雜志;2003年10期

5 史靈梅;肖武;;全球艾滋病的流行現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)[J];旅行醫(yī)學(xué)科學(xué);2009年02期

6 趙輝;彭明;曾會(huì)才;單艷;;核酶的特征及技術(shù)研究進(jìn)展[J];熱帶作物學(xué)報(bào);2006年02期

7 張小軼;何紅秋;劉斌;王存新;;用分子模擬方法研究HIV-1整合酶突變體的耐藥性機(jī)理(英文)[J];生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展;2009年05期

8 李芳瓊;丁倩;詹金彪;;HIV-1整合酶及其抑制劑的研究進(jìn)展[J];中國(guó)生物工程雜志;2008年01期

9 吳可柱;李愛秀;繆有盼;劉濤;馬翼;;HIV-1整合酶四聚體結(jié)構(gòu)模擬及其活性位點(diǎn)分析[J];中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào);2009年06期

10 柯國(guó)濤;李平;胡建平;譚建軍;陳慰祖;王存新;;病毒末端DNA與不同長(zhǎng)度HIV-1整合酶四聚體的對(duì)接研究(英文)[J];生物物理學(xué)報(bào);2010年10期

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 梁永宏;HIV-1抑制劑的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 路鵬;QSAR研究在神經(jīng)系統(tǒng)藥物和抗艾滋病藥物中的應(yīng)用[D];蘭州大學(xué);2010年

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 盧桂艷;郭權(quán);;基于容錯(cuò)機(jī)制的精細(xì)藥物分子對(duì)接網(wǎng)格[J];計(jì)算機(jī)工程;2010年19期

2 朱志遠(yuǎn);張燕;李征;李金恒;芮建中;袁靖;;受體蛋白與藥物分子對(duì)接的研究進(jìn)展[J];中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué);2009年11期

3 鐘廣蓉;鄧乾民;李星月;林森;孫清;時(shí)國(guó)慶;;植物源蛋白酶體抑制劑的分子對(duì)接研究[J];科學(xué)技術(shù)與工程;2009年11期

4 馮榮楷;孟麗榮;岳章琪;林思伶;王乾韜;;黃嘌呤氧化酶抑制劑對(duì)環(huán)氧合酶的分子對(duì)接及藥物特性研究[J];計(jì)算機(jī)與應(yīng)用化學(xué);2013年12期

5 張宏愷;常云松;杜明娟;張翠竹;曹又佳;;用分子對(duì)接搭建激酶-抑制劑復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)[J];南開大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2009年02期

6 鄭春松;陳立武;杜建;葉蕻芝;;用分子對(duì)接法探討扶正抑瘤復(fù)方制劑的抑瘤作用機(jī)制[J];中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué);2007年08期

7 偉堯;朱琛;張卓;朱海亮;;硝基咪唑衍生物作為尿素酶抑制劑的分子對(duì)接研究[J];揚(yáng)州大學(xué)學(xué)報(bào)(農(nóng)業(yè)與生命科學(xué)版);2010年02期

8 任潔;魏靜;;分子對(duì)接技術(shù)在中藥研究中的應(yīng)用[J];中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志;2014年01期

9 魏卓;張懷;崔巍;計(jì)明娟;;馬來(lái)酰胺類糖原合成酶激酶-3β抑制劑的分子對(duì)接和三維定量構(gòu)效關(guān)系(英文)[J];物理化學(xué)學(xué)報(bào);2009年05期

10 黃文文;畢毅;陳蒙蒙;夏國(guó)祥;張振磊;;水楊酸類酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B抑制劑的分子對(duì)接和三維定量構(gòu)效關(guān)系研究[J];煙臺(tái)大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)與工程版);2014年02期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前7條

1 楊帆;劉艾林;;分子對(duì)接應(yīng)用與研究進(jìn)展[A];藥學(xué)發(fā)展前沿論壇及藥理學(xué)博士論壇論文集[C];2008年

2 廖莎;白芳;李洪林;;金屬特異性打分函數(shù)設(shè)計(jì)[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第28屆學(xué)術(shù)年會(huì)第14分會(huì)場(chǎng)摘要集[C];2012年

3 張圣虎;高士祥;;酚類化合物與辣根過氧化物酶作用的3D-QSAR和分子對(duì)接研究[A];中國(guó)毒理學(xué)會(huì)環(huán)境與生態(tài)毒理學(xué)專業(yè)委員會(huì)第二屆學(xué)術(shù)研討會(huì)暨中國(guó)環(huán)境科學(xué)學(xué)會(huì)環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)與基準(zhǔn)專業(yè)委員會(huì)2011年學(xué)術(shù)研討會(huì)會(huì)議論文集[C];2011年

4 孫清;時(shí)國(guó)慶;鄧乾民;;利用分子對(duì)接軟件預(yù)測(cè)PFOA與人血清白蛋白的結(jié)合位點(diǎn)[A];中國(guó)毒理學(xué)會(huì)第五次全國(guó)學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2009年

5 李麗娜;蘇莉;張曉昀;黃曉燕;單志杰;翟紅林;;關(guān)于HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑藥物的三維定量構(gòu)效關(guān)系和分子對(duì)接研究[A];第十一屆全國(guó)計(jì)算（機(jī)）化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集[C];2011年

6 劉欣;胡燕;崔一然;張冰;劉小青;;基于分子對(duì)接技術(shù)的辛熱藥藥性表達(dá)研究[A];第四屆全國(guó)中醫(yī)藥博士生優(yōu)秀論文專輯[C];2013年

7 范春雷;田男;胡林峰;錢穎;沃興德;;基于固醇調(diào)控通路膽固醇競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合靶點(diǎn)的新藥篩選與機(jī)制研究[A];第十二屆全國(guó)脂質(zhì)與脂蛋白學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2014年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 康玲;藥物分子對(duì)接優(yōu)化模型與算法研究[D];大連理工大學(xué);2009年

2 李正夫;藥物分子對(duì)接優(yōu)化算法及在云平臺(tái)中的應(yīng)用[D];大連理工大學(xué);2014年

3 徐淑坦;基于多目標(biāo)差分進(jìn)化的分子對(duì)接算法研究[D];吉林大學(xué);2015年

4 李純蓮;藥物設(shè)計(jì)中分子對(duì)接優(yōu)化設(shè)計(jì)的算法和軟件研究[D];大連理工大學(xué);2004年

5 張娛;腈和苯酚與相關(guān)降解酶之間的分子對(duì)接研究[D];湖南大學(xué);2014年

6 鄭清川;蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及分子對(duì)接的理論研究[D];吉林大學(xué);2006年

7 殷勇;以PI3K為靶點(diǎn)的抗腫瘤化合物的設(shè)計(jì)、合成及生物活性評(píng)價(jià)[D];南京大學(xué);2015年

8 尹玲;新型肽脫甲�；敢种苿┑脑O(shè)計(jì)、合成與生物活性研究[D];山東大學(xué);2010年

9 張金亮;新型非肽類小分子Caspase-3抑制劑的設(shè)計(jì)、合成、活性檢測(cè)與分子對(duì)接研究[D];吉林大學(xué);2009年

10 龐小東;蛋白質(zhì)和配體相互作用研究以及小肽抑制劑設(shè)計(jì)方法初探[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 方虎林;基質(zhì)金屬蛋白酶-7抑制劑選擇性的分子對(duì)接研究[D];延邊大學(xué);2015年

2 宋向崗;基于分子對(duì)接技術(shù)探討中藥川芎治療腦缺血的物質(zhì)基礎(chǔ)及分子作用機(jī)制[D];廣東藥學(xué)院;2015年

3 張菘;計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)高活性小分子新型SAHA衍生物及其合成與生物活性評(píng)價(jià)[D];廣東藥學(xué)院;2015年

4 馬少杰;激酶Src多靶點(diǎn)抑制劑的3D-QSAR、分子對(duì)接及分子動(dòng)力學(xué)研究[D];廣東藥學(xué)院;2015年

5 王志;新型含氟羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的分子設(shè)計(jì)[D];上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院;2015年

6 史新奕;藥物設(shè)計(jì)中半柔性分子對(duì)接優(yōu)化算法研究[D];哈爾濱工程大學(xué);2010年

7 劉燕茹;進(jìn)化算法在分子對(duì)接中的研究與應(yīng)用[D];天津師范大學(xué);2009年

8 楊需;分子對(duì)接多目標(biāo)優(yōu)化算法研究[D];大連理工大學(xué);2012年

9 阮鈳茵;異構(gòu)網(wǎng)格環(huán)境下分子對(duì)接應(yīng)用的關(guān)鍵問題研究[D];蘭州大學(xué);2012年

10 劉長(zhǎng)英;基于改進(jìn)遺傳算法的分子對(duì)接優(yōu)化設(shè)計(jì)[D];大連理工大學(xué);2012年

  本文關(guān)鍵詞：激酶Src多靶點(diǎn)抑制劑的3D-QSAR、分子對(duì)接及分子動(dòng)力學(xué)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：153684