本文關(guān)鍵詞：二氫吡啶噻唑啉酮類衍生物的合成及生物活性評(píng)價(jià)

  更多相關(guān)文章： EGFR HER-2 抗癌 吡啶 吡唑 噻唑啉酮 分子對(duì)接 3D-QSAR

【摘要】：伴隨著研究的發(fā)展,癌癥的臨床治療已進(jìn)入到了分子靶向性治療這樣一個(gè)新的發(fā)展的階段,與傳統(tǒng)的化學(xué)治療相比,具有更好的選擇性和更低的毒性。受體蛋白酪氨酸激酶(RTKs)在調(diào)節(jié)惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起到重要的作用。表皮生長因子受體(EGFR)激酶,是一種由配體誘導(dǎo)二聚化激活的跨膜PTK,在外受體功能區(qū)被表皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子激活后,經(jīng)過跨膜區(qū)從而誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶(TK)功能區(qū)的自磷酸化,致使癌細(xì)胞增殖、活化和轉(zhuǎn)移,并且還刺激腫瘤誘導(dǎo)的新生血管形成,包括頭頸癌,肺癌,膀胱癌,腎癌,乳腺癌和前列腺癌等。因此,EGFR酪氨酸激酶是在新型抗癌藥物研究中的一個(gè)非常有吸引力的靶點(diǎn)。RTK家族包括4個(gè)跨膜受體酪氨酸激酶,分別是HER1(EGFR, erb-1)、 HER2 (erb-2)、HER3 (erb-3)以及HER4 (erh-4)。在這些激酶中,EGFR和HER-2是目前癌癥研究中最熱的靶點(diǎn),他們的超表達(dá)或異�；罨３Ｒ鸢┘�(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)移,例如非小細(xì)胞肺癌癥(NSCLC),前列腺癌,乳腺癌,胃癌,結(jié)腸癌和卵巢癌等。那些能夠通過結(jié)合EGFI或HER-2激酶內(nèi)部的ATP,從而起到抑制EGFR和HER-2效果的化合物,有作為新型抗癌藥物的能力。許多EGFR抑制劑,比如第一代EGFR抑制劑吉非替尼和埃羅替尼已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)治療非小細(xì)胞肺癌癥病人。拉帕替尼作為一種雙向可逆的EGFR和HER-2抑制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)用于乳腺癌的治療。阿法替尼和Dacomitinib是兩類可能連接半胱氨酸797殘基的候選藥物,作為最有前景的第二代EGFR抑制劑已經(jīng)進(jìn)入了臨床III期研究。在以往的研究中,毗啶衍生物因?yàn)槠渖锘钚院推錆撛诘膽?yīng)用被選定為藥理學(xué)試劑。隨著具備抗炎、解熱作用的吡啶類化合物的不斷發(fā)現(xiàn),該類化合物因具有高效、低毒以及其吡啶環(huán)上取代基變換的靈活性而廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。另外,吡唑在抗癌方面的應(yīng)用最近已經(jīng)引起了人們的重視。近期,我們發(fā)現(xiàn)了一系列新型的有硫脲骨架的毗唑衍生物,該類物質(zhì)靶向作用于EGFR激酶,有很強(qiáng)的抗癌活性。噻唑啉酮和它們的衍生物由于多樣的生物活性,如抗炎、抗微生物、抗增殖、抗病毒、抗驚厥、抗真菌和抗細(xì)菌等活性多年來已引起持續(xù)的關(guān)注。近年來,噻唑啉酮衍生物因其具有的抗腫瘤活性使其成為一個(gè)新的熱點(diǎn)。例如,噻唑啉酮含苯并噻唑基團(tuán)已被havrylyuk等人證明白血病,黑色素瘤,肺癌,結(jié)腸癌,卵巢癌,中樞神經(jīng)系統(tǒng),腎癌,前列腺癌和乳腺癌細(xì)胞系中的抗癌活性。除此之外,許多吡唑或噻唑啉酮衍生物還被報(bào)道了它們有效的生物活性和低毒性。通過這些報(bào)道的鼓勵(lì),我們設(shè)計(jì)并合成了更新型的抗癌物質(zhì),包含吡啶,吡唑和噻唑啉酮的化合物及其衍生物。一系列二氫吡啶噻唑啉酮類衍生物(4a-4r)作為EGFR和HER-2激酶抑制劑以及腫瘤細(xì)胞抗增殖劑被設(shè)計(jì)、合成并測定生物活性。我們已經(jīng)對(duì)這些化合物進(jìn)行了質(zhì)譜和核磁共振檢測。另外,我們培養(yǎng)出化合物4m的單晶,用單晶X射線衍射技術(shù)測定了它的晶體結(jié)構(gòu)。這些化合物中,4o展現(xiàn)出最有效的酶抑制活性,EGFR和HER-2的IC50值分別為0.099μM和3.26μM(陽性對(duì)照Erlotinib對(duì)EGFR和HER-2的IC50分別為0.03μM和0.14μμM)。同時(shí)化合物4r在抗腫瘤細(xì)胞增殖方面也表現(xiàn)出較高的抑制性,其對(duì)于B16-F10,HeLa和MCF-7的ICso值分別為0.09μM,0.29μM和0.56μμM(陽性對(duì)照Gefitinib和Celecoxib對(duì)B16-F10,HeLa和MCF-7的IC50分別為0.10μM,1.59μM,6.70μM以及5.28μM,7.51μM,7.01μM)。為了進(jìn)一步探索目標(biāo)化合物可能的作用機(jī)制,我們進(jìn)行了計(jì)算機(jī)模擬對(duì)接實(shí)驗(yàn)并建立了3D-QSAR模型,并將結(jié)論列于本論文。
【關(guān)鍵詞】：EGFR HER-2 抗癌 吡啶 吡唑 噻唑啉酮 分子對(duì)接 3D-QSAR
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 縮略語表5-6
• 摘要6-8
• Abstract8-11
• 第一章 文獻(xiàn)綜述11-28
• 1.1 EGFR和HER-2抑制劑的研究進(jìn)展11-16
• 1.2 吡唑類化合物的研究進(jìn)展16-22
• 1.3 噻唑類化合物的研究進(jìn)展22-28
• 第二章 二氫吡啶噻唑啉酮類化合物的化學(xué)合成和生物活性評(píng)價(jià)28-42
• 2.1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑28-29
• 2.2 目標(biāo)化合物的合成實(shí)驗(yàn)29-39
• 2.3 單晶X-射線衍射分析39-42
• 第三章 二氫吡啶噻唑啉酮類化合物抗腫瘤活性研究及評(píng)價(jià)42-58
• 3.1 體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性實(shí)驗(yàn)42-44
• 3.2 體外抑制EGFR和HER-2激酶活性測試步驟44-46
• 3.3 模擬分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)46-50
• 3.3.1 Discovery Studio分子對(duì)接模擬設(shè)計(jì)簡介46-47
• 3.3.2 模巧分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)47-50
• 3.3.2.1 實(shí)驗(yàn)軟件及蛋白47-48
• 3.3.2.2 實(shí)驗(yàn)步驟48-50
• 3.4 3D-QSAR模型50
• 3.5 結(jié)果與討論50-58
• 參考文獻(xiàn)58-65
• 碩士期間發(fā)表論文及申請(qǐng)專利情況65-66
• 致謝66-67

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 梁誠;喹啉及其衍生物的開發(fā)與應(yīng)用[J];四川化工;2004年04期

2 張敏;表皮生長因子受體與酪氨酸激酶抑制劑在腫瘤防治中的應(yīng)用進(jìn)展[J];中國癌癥雜志;2003年03期

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本文編號(hào)：570904