本文關(guān)鍵詞：鹽酸曲美他嗪脈沖片的制備及體內(nèi)外相關(guān)性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：人口老齡化及生活水平的提高,心血管病的發(fā)病率持續(xù)增加,今后10年仍將快速增長(zhǎng)。心絞痛是臨床上較嚴(yán)重的心血管疾病,時(shí)辰藥理學(xué)表明,高血壓、心絞痛、心肌缺血等疾病發(fā)病時(shí)間多為清晨和上午,脈沖給藥系統(tǒng)按照疾病治療需要擇時(shí)釋放藥物,能達(dá)到有效治療。鹽酸曲美他嗪是第一個(gè)作用于心肌細(xì)胞代謝的抗心絞痛藥物,通過(guò)增加冠脈血流量及改善心肌氧的供需平衡保護(hù)心肌,療效顯著。鹽酸曲美他嗪用于心絞痛的治療,適合制成脈沖給藥,對(duì)其進(jìn)行研究與開(kāi)發(fā)具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。以鹽酸曲美他嗪為模型藥物,采用薄膜包衣技術(shù)制備鹽酸曲美他嗪脈沖片,控制藥物釋放時(shí)滯,達(dá)到脈沖釋藥目的。對(duì)脈沖片的體內(nèi)外分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究和驗(yàn)證；對(duì)自制脈沖片進(jìn)行質(zhì)量研究及穩(wěn)定性考察。通過(guò)數(shù)學(xué)模型研究其體外釋藥機(jī)理；通過(guò)Beagle犬單劑量口服市售普通片和自制脈沖片進(jìn)行體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究,進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià),同時(shí)計(jì)算相對(duì)利用度。1處方前研究建立HPLC法檢測(cè)鹽酸曲美他嗪原料含量及有關(guān)物質(zhì),方法學(xué)驗(yàn)證表明,所采用的分析方法專屬性好、靈敏度和精密度高,適合用于檢測(cè)鹽酸曲美他嗪原料。原料溶解度好,在pH值1.0～7.4范圍內(nèi),不隨pH值變化而改變。原料穩(wěn)定,容易吸濕,需要密閉保存�？疾炝耸惺埯}酸曲美他嗪片(商品名：萬(wàn)爽力(?))在4種溶出介質(zhì)中溶出不受pH值影響。為鹽酸曲美他嗪脈沖片的處方篩選、制備工藝確定及釋放介質(zhì)的選擇等提供依據(jù)。2鹽酸曲美他嗪脈沖片制備通過(guò)原輔料相容性試驗(yàn)確定與鹽酸曲美他嗪相容的輔料種類。通過(guò)崩解性能試驗(yàn)和藥物釋放時(shí)滯,確定崩解劑CMS-Na、L-HPC及用量；采用比較法,以粉末的流動(dòng)性、片芯脆碎度為指標(biāo),對(duì)處方中填充劑微晶纖維素、甘露醇用量進(jìn)行篩選。采用薄膜包衣法制備脈沖片,對(duì)增塑劑種類及用量、EudragitL100與EC的比例、包衣增重進(jìn)行了篩選,通過(guò)正交試驗(yàn)優(yōu)化包衣液處方,以藥物時(shí)滯4小時(shí)為評(píng)價(jià)指標(biāo)。片芯處方確定為每片含鹽酸曲美他嗪20mg、微晶纖維素50mg、甘露醇17.6mg、低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 15mg、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na) 15mg、二氧化硅1.2mg、硬脂酸鎂1.2mg,包衣液處方為每120ml 95%乙醇中含甲基丙烯酸共聚物A型(EudragitL100) 6.72g、乙基纖維素2.88g、聚乙二醇60000.96g,包衣增重8.0%。根據(jù)鹽酸曲美他嗪脈沖片的脆碎度和釋放曲線,確定脈沖片硬度6-8kg。以藥物釋放時(shí)滯為篩選指標(biāo),確定包衣工藝。制備的三批鹽酸曲美他嗪脈沖片的含量分別是100.24%、99.16%、99.59%；單個(gè)最大雜質(zhì)分別為0.04%、0.04%、0.05%,總雜質(zhì)分別為0.11%、0.10%、0.12%；三批樣品體外釋放曲線批內(nèi)和批間重現(xiàn)性均良好。表明處方工藝合理,批內(nèi)一致性、批間重現(xiàn)性好,說(shuō)明適合工業(yè)化大生產(chǎn)。3質(zhì)量研究及穩(wěn)定性考察對(duì)鹽酸曲美他嗪脈沖片進(jìn)行質(zhì)量研究。采用HPLC法檢測(cè)含量和有關(guān)物質(zhì),方法學(xué)研究表明,含量測(cè)定方法主成分在濃度為60.864μg/ml～142.016μg/ml的范圍內(nèi)線性良好,回歸方程為y=25.65x-2.6196 r=0.9999；平均回收率99.55%,RSD為0.59%；采用2種不同的色譜柱,流動(dòng)相緩沖鹽pH值2.8～3.2,含量測(cè)定方法的耐用性良好。有關(guān)物質(zhì)檢查方法專屬性好,中間精密度試驗(yàn)良好；采用三種不同的色譜柱,流動(dòng)相B比例不同,耐用性良好。建立UV-VIS測(cè)定釋放度方法,進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證,鹽酸曲美他嗪脈沖片在水、O.lmol/1 HCl、pH6.8磷酸鹽緩沖液中線性、回收率、精密度均良好。方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明,建立的分析方法專屬性好,靈敏度高,線性關(guān)系良好,溶液穩(wěn)定,分離度符合要求,適合用于鹽酸曲美他嗪脈沖片的質(zhì)量研究。通過(guò)釋藥模型擬合研究制劑的體外釋藥機(jī)理,通過(guò)顯微鏡觀察包衣膜的外觀形態(tài),結(jié)果釋放前包衣膜完整光滑,在pH6.8的PBS中釋放后,包衣膜中Eudragit L100在pH6.8PBS中溶解后衣膜表面產(chǎn)生大量孔隙,水分通過(guò)孔隙進(jìn)入片芯引起崩解劑膨脹,包衣膜破裂,釋放出活性成分。釋藥機(jī)理研究表明,鹽酸曲美他嗪脈沖片的體外釋放符合Ritger-Peppas及Difusion/Relaxation模型,兩種模型擬合結(jié)果一致,釋藥機(jī)制以擴(kuò)散機(jī)理為主。鹽酸曲美他嗪脈沖片在高溫、強(qiáng)光、高濕條件下放置10天進(jìn)行影響因素試驗(yàn),加速試驗(yàn)(40℃±2℃,RH75%±5%)、長(zhǎng)期試驗(yàn)(25℃±2℃、RH60%±10%)等穩(wěn)定性研究表明。各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均無(wú)明顯變化,說(shuō)明穩(wěn)定性良好。4 Beagle犬體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究建立了-HPLC法測(cè)定犬血漿中鹽酸曲美他嗪血藥濃度,Beagle犬單劑量口服鹽酸曲美他嗪脈沖片和市售鹽酸曲美他嗪片,分別測(cè)定血藥濃度。采用2周期隨機(jī)交叉試驗(yàn)進(jìn)了體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究,周期間隔時(shí)間一周。用藥動(dòng)學(xué)軟件PKSolver V2.0進(jìn)行數(shù)據(jù)擬合,根據(jù)AIC最小原則,判定兩制劑在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)符合一室模型。鹽酸曲美他嗪脈沖片相對(duì)普通片生物利用度為96.95%；兩制劑生物等效；非參數(shù)檢驗(yàn)表明兩制劑Tmax有顯著差異。鹽酸曲美他嗪脈沖片體內(nèi)時(shí)滯約為4 h,達(dá)到擇時(shí)釋放目的,且與市售鹽酸曲美他嗪片生物等效。用Wagner-Nelson法計(jì)算鹽酸曲美他嗪脈沖片體內(nèi)吸收百分?jǐn)?shù)Fa,將Fa與對(duì)應(yīng)時(shí)間的體外累積釋放度(Ft)進(jìn)行線性回歸,結(jié)果表明：y=1.0232x+1.1021,r=0.9996。體外釋放與體內(nèi)吸收有良好的相關(guān)性。結(jié)論：根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)和時(shí)辰治療學(xué)原理,以鹽酸曲美他嗪為模型藥物,成功制備膜控型脈沖片。處方工藝合理,批內(nèi)一致性、批間重現(xiàn)性好,適合工業(yè)化大生產(chǎn)；加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)表明所制脈沖片穩(wěn)定性良好；藥動(dòng)學(xué)研究表明,脈沖片體內(nèi)外相關(guān)性良好,釋放時(shí)滯一致,達(dá)到脈沖釋藥目的,根據(jù)疾病需要擇時(shí)釋藥,同時(shí)減少夜間血藥濃度,降低藥物的耐藥性和毒副作用,起到預(yù)防和治療心絞痛的目的,具有較高的理論意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。
【關(guān)鍵詞】：鹽酸曲美他嗪 脈沖釋放片 薄膜包衣 藥物動(dòng)力學(xué)
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

• 中文摘要10-13
• Abstract13-18
• 符號(hào)說(shuō)明18-19
• 前言19-23
• 第一部分 處方前研究23-39
• 1 儀器與材料23-24
• 1.1 儀器23
• 1.2 材料23-24
• 2 方法與結(jié)果24-37
• 2.1 鹽酸曲美他嗪原料藥含量測(cè)定方法的建立24-28
• 2.2 鹽酸曲美他嗪有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法的建立28-32
• 2.3 鹽酸曲美他嗪原料藥理化性質(zhì)32-33
• 2.4 鹽酸曲美他嗪原料穩(wěn)定性33-35
• 2.5 原輔料相容性試驗(yàn)35-36
• 2.6 市售鹽酸曲美他嗪片體外溶出曲線的測(cè)定36-37
• 3 討論37-38
• 4 結(jié)論38-39
• 第二部分 鹽酸曲美他嗪脈沖片的處方工藝研究39-60
• 1 儀器與材料39-40
• 1.1 儀器39
• 1.2 材料39-40
• 2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果40-57
• 2.1 處方及工藝篩選思路40
• 2.2 規(guī)格依據(jù)及劑型分析40-41
• 2.3 輔料分析41-42
• 2.4 處方篩選42-49
• 2.5 工藝研究49-55
• 2.6 處方工藝確定55-56
• 2.7 處方工藝的重現(xiàn)性考察56-57
• 3 討論57-59
• 4 結(jié)論59-60
• 第三部分 鹽酸曲美他嗪脈沖片質(zhì)量研究及穩(wěn)定性考察60-92
• 1 儀器與材料60-61
• 1.1 儀器60
• 1.2 材料60-61
• 2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果61-90
• 2.1 質(zhì)量研究61-86
• 2.1.1 性狀61
• 2.1.2 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法的建立61-71
• 2.1.3 含量測(cè)定方法的建立71-76
• 2.1.4 含量均勻度76
• 2.1.5 釋放度76-83
• 2.1.6 釋藥機(jī)理研究83-86
• 2.2 穩(wěn)定性試驗(yàn)86-90
• 2.2.1 影響因素試驗(yàn)86-87
• 2.2.2 加速試驗(yàn)87-89
• 2.2.3 長(zhǎng)期試驗(yàn)89-90
• 3 討論90-91
• 4 結(jié)論91-92
• 第四部分 鹽酸曲美他嗪脈沖片Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究92-109
• 1 儀器、材料與動(dòng)物92
• 1.1 儀器92
• 1.2 材料92
• 1.3 試驗(yàn)動(dòng)物92
• 2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果92-107
• 2.1 體內(nèi)分析方法建立92-99
• 2.1.1 色譜條件93
• 2.1.2 犬空白血漿樣品93
• 2.1.3 對(duì)照品溶液和內(nèi)標(biāo)溶液93
• 2.1.4 漿處理方法93
• 2.1.5 檢測(cè)方法建立和確證93-99
• 2.2 鹽酸曲美他嗪脈沖片在Beagle犬體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究99-107
• 2.2.1 實(shí)驗(yàn)方法99-100
• 2.2.2 測(cè)定結(jié)果100-101
• 2.2.3 數(shù)據(jù)處理101-107
• 3 討論107-108
• 4 結(jié)論108-109
• 全文結(jié)論109-111
• 參考文獻(xiàn)111-116
• 致謝116-117
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄117-118
• 附件118

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