本文關(guān)鍵詞：神經(jīng)氨酸酶抑制劑—紫檀素的合成及其結(jié)構(gòu)改造，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：流感是由流感病毒引起的急性上呼吸道傳染病,其對(duì)人體健康的影響以及對(duì)經(jīng)濟(jì)的破壞位于各種傳染病之首。根據(jù)抗流感病毒藥物的作用機(jī)制不同,大體上可以將其分為四大類：血凝素(HA)抑制劑、肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑、RNA聚合酶或核酸內(nèi)切酶抑制劑以及神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制劑。NA是一種位于病毒表面的膜蛋白,它的作用是水解唾液酸殘基的糖苷鍵,使得新生病毒能夠順利地從宿主細(xì)胞中釋放出來(lái),在呼吸道內(nèi)進(jìn)一步擴(kuò)散。由于流感病毒NA的氨基酸序列中30%是高度保守的,且NA抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)均位于其中,使得NA抑制劑能有效作用于A型與B型流感,具有廣譜的抗病毒作用。紫檀素是一類具有異黃烷酮骨架的化合物,其結(jié)構(gòu)特征是它由色原烷和二氫苯并呋喃在C-6a位和C-11a位連接組成。2008年,Park課題組從苦參中提取得到紫檀素1a,發(fā)現(xiàn)其具有良好的神經(jīng)氨酸酶抑制作用,IC50值達(dá)到1.4±0.36“M。更重要的是,通過(guò)分子對(duì)接模型研究,紫檀素la與神經(jīng)氨酸酶的結(jié)合位點(diǎn)是一個(gè)新的位點(diǎn),與經(jīng)典的神經(jīng)氨酸酶抑制劑的活性位點(diǎn)存在一定的差異性。因此,我們開(kāi)展了紫檀素la的合成及其結(jié)構(gòu)改造研究。本論文采用"C6+C3+C6"合成策略,完成了紫檀素la及其5-硫代類似物1b和5-氮雜類似物lc的合成。以芝麻酚(第一個(gè)“C6”合成子)為原料,通過(guò)探索甲基、芐基、叔丁基二甲基硅基及甲磺�；鹊姆恿u基保護(hù)基,確定甲磺�；鶟M足后續(xù)反應(yīng)要求�；酋；Ｗo(hù)的芝麻酚經(jīng)過(guò)碘代,與丙二酸二乙酯34(“C3"合成子)進(jìn)行一價(jià)銅催化的Hurtley偶聯(lián)反應(yīng),得到2-芳基取代的丙二酸二乙酯(“C6+C3"合成子)后,再還原酯基得到1,3-丙二醇化合物39a,在n-Bu4NOAc作用下選擇性單一乙�；剂u基,接著在ADDP和PBu3活下與間甲氧基苯酚30a(第二個(gè)“C6”合成子)發(fā)生Mitsunobu反應(yīng),得到連接的產(chǎn)物67a(“C6+C3+C6”合成子)。67a經(jīng)過(guò)IBX介導(dǎo)的醇氧化到醛、Pinnick氧化成羧酸以及制備酰氯和傅克�；P(guān)環(huán)四步反應(yīng)制得異黃酮87a,最后脫去甲磺�；退嵝詶l件下關(guān)環(huán),總共以16步反應(yīng)、11%的總產(chǎn)率得到(±)-紫檀素la。另外,用間甲氧基苯硫酚30b和保護(hù)的間甲氧基苯胺30c分別代替30a(“C6”合成子)為原料,采用與la相同的合成路線,分別以16步和17步反應(yīng),3.4%和4.4%的總產(chǎn)率得到(±)-5-硫代紫檀素lb和(±)-5-氮雜紫檀素lc。在完成消旋紫檀素及其類似物合成的基礎(chǔ)上,通過(guò)運(yùn)用酶催化的去對(duì)稱化反應(yīng)對(duì)紫檀素的對(duì)映選擇性合成進(jìn)行了研究。以豬胰臟脂肪酶(PPL)為酶催化劑,能夠?qū)?-取代的1,3-丙二醇化合物94進(jìn)行單一乙�；�,經(jīng)過(guò)重結(jié)晶以80%的產(chǎn)率、95%的ee值得到去對(duì)稱化的產(chǎn)物95。參考合成(±)-1a的方法,化合物95以27%的產(chǎn)率和21%的ee值轉(zhuǎn)化成了(-)-1a。本論文運(yùn)用"C6+C3+C6"合成策略,完成了紫檀素1a及其類似物lb和lc的合成,豐富了紫檀素化合物的合成方法,同時(shí),也為異黃烷酮類化合物和具有類似骨架的天然產(chǎn)物的全合成提供了新的思路。另外,手性合成紫檀素的嘗試為PPL催化的1,3-丙二醇類化合物的去對(duì)稱化反應(yīng)更為廣泛的應(yīng)用作了一定探索,其中特別是以95%的ee值得到的化合物95,其可以作為C-3位手性取代的苯并二氫呋喃類化合物的一個(gè)亞單元,從而運(yùn)用到具有類似骨架的化合物的手性合成當(dāng)中。
【關(guān)鍵詞】：NA 抑制劑 紫檀素的合成 硫代紫檀素的合成 氮雜紫檀素的合成 去對(duì)稱化反應(yīng)
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)海洋大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-10
• 0.前言10-11
• 1. 文獻(xiàn)綜述11-22
• 1.1 流感病毒和神經(jīng)氨酸酶11-15
• 1.2 黃酮類化合物簡(jiǎn)介15-17
• 1.3 紫檀素類化合物17-22
• 2. 紫檀素1a及其類似物的合成22-39
• 2.1 立題依據(jù)22-23
• 2.2 反合成分析23
• 2.3 結(jié)果與討論23-39
• 3. 全文總結(jié)39-40
• 4. 實(shí)驗(yàn)部分40-66
• 4.1 試劑與儀器40
• 4.2 實(shí)驗(yàn)操作40-66
• 參考文獻(xiàn)66-75
• 附錄一 目標(biāo)產(chǎn)物及重要化合物的核磁譜圖75-80
• 附錄二 本文涉及的縮略語(yǔ)80-82
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷、在學(xué)期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文與研究成果82-83
• 致謝83

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本文編號(hào)：408707