本文關(guān)鍵詞：纈沙坦美托拉宗片的研制，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：心腦血管疾病已成為威脅我國人民健康的最大殺手,有效防治高血壓是預(yù)防心腦血管病的根本所在。近年來臨床研究認(rèn)為,有效降低血壓是降壓藥物減少心腦血管并發(fā)癥的最主要原因,而做到這一點(diǎn)單藥治療常力不能及。聯(lián)合用藥常�？蛇_(dá)到理想的降壓效果,一方面聯(lián)合用藥可消除由于個(gè)體遺傳差異而引起的不良反應(yīng),添加或補(bǔ)充藥理作用,防止單藥治療時(shí)血壓降低觸發(fā)的代償反應(yīng);另一方面降低單一藥物劑量,將不良反應(yīng)降至最小。而單片復(fù)方制劑不僅具有聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì),還具有增加患者順應(yīng)性等優(yōu)點(diǎn),備受患者和臨床工作者青睞。因此,本課題以常用的抗高血壓合并用藥-利尿藥和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑為組合,開發(fā)一種新的抗高血壓單片復(fù)方制劑纈沙坦美托拉宗片,并通過五部分內(nèi)容對(duì)本研究進(jìn)行展示。本文首先綜述了高血壓的危害及常用的治療藥物,并對(duì)聯(lián)合用藥治療的優(yōu)勢(shì)進(jìn)行描述。在文獻(xiàn)調(diào)研基礎(chǔ)上,進(jìn)一步闡述新復(fù)方制劑纈沙坦美托拉宗片的立題依據(jù)和開發(fā)優(yōu)勢(shì)。第一部分和第二部分分別建立了纈沙坦美托拉宗片溶出度和含量及含量均勻度的HPLC檢測方法,并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。所建立的溶出度和含量及含量均勻度檢測方法操作簡單、專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重現(xiàn)性及精密度良好,溶出度檢測方法纈沙坦在6-120μg·mL-1范圍內(nèi),美托拉宗在37.5-750ng·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好;含量及含量均勻度檢測方法纈沙坦在8-200μg·mL-1范圍內(nèi),美托拉宗在2-128μg·m L-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。第三部分進(jìn)行了處方前研究。通過輔料相容性實(shí)驗(yàn),考察原輔料相容性情況,并對(duì)原料藥基本性質(zhì)如不同pH條件下的溶解度情況、引濕性情況進(jìn)行考察。結(jié)果顯示,原輔料之間相容性良好,纈沙坦的溶解度成pH依賴性,隨著pH的增大其溶解度增加,美托拉宗的溶解度基本不隨pH值的變化而變化,纈沙坦略有引濕性而美托拉宗幾乎無引濕性。第四部分進(jìn)行處方和工藝研究。通過濕法制粒壓片、干法制粒壓片、粉末直接壓片的對(duì)比,篩選初步的壓片工藝。以纈沙坦氫氯噻嗪片(商品名Co-Diovan?)中纈沙坦在各個(gè)pH中的體外溶出作為自制復(fù)方片中纈沙坦溶出的參比,以自制復(fù)方片中纈沙坦的體外溶出作為自制復(fù)方片中美托拉宗溶出的參比,以溶出相似因子作為評(píng)價(jià)指標(biāo),進(jìn)行處方和工藝篩選。篩選過程中,分別從纈沙坦原料藥的粒徑、美托拉宗原料藥的粒徑、崩解劑用量、助流劑用量、潤滑劑用量、片壓力、包衣增重等方面來考察其對(duì)溶出度的影響,計(jì)算其各個(gè)溶出介質(zhì)中的溶出相似因子,確定最佳處方組成及工藝,并進(jìn)行初步工藝驗(yàn)證,最終采用粉末直接壓片,最佳處方組成為:纈沙坦原料藥粒徑在80-120目之間、美托拉宗原料藥粒徑在120目下;崩解劑用量為處方量10%、潤滑劑和助流劑用量為處方量2%。片壓力控制在80N左右,包衣增重控制2-3%,小試1000片工藝驗(yàn)證合格。第五部分進(jìn)行初步的非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究。以美托拉宗片(商品名Mycr os?)和纈沙坦氫氯噻嗪片(商品名Co-Diovan?)分別為美托拉宗和纈沙坦的參比制劑,考察自制纈沙坦美托拉宗片在比格犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì),并初步評(píng)價(jià)其藥效。結(jié)果顯示,自制制劑和參比制劑t1/2、MRT(0-t)、Cmax、Tmax、AUC(0-t)之間無顯著差異,說明其具有相似的藥代動(dòng)力學(xué)特性;自制制劑相對(duì)于市售制劑,美托拉宗相對(duì)生物利用度為108.54±41.54%,纈沙坦相對(duì)生物利用度為101.52±24.32%,說明其相對(duì)生物利用度相似。最后,對(duì)本文進(jìn)行了整體總結(jié),并指出本研究待完善之處。另外,對(duì)本研究的創(chuàng)新點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)。
【關(guān)鍵詞】：高血壓 纈沙坦 美托拉宗 粉末直接壓片 生物利用度
【學(xué)位授予單位】：湖北科技學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

• 中文摘要5-7
• Abstract7-10
• 前言10-17
• 1 高血壓病簡介10
• 2 抗高血壓藥物簡介10-11
• 3 聯(lián)合用藥治療高血壓11-14
• 4 立題依據(jù)14-17
• 第一部分 纈沙坦美托拉宗片溶出度檢測的方法學(xué)研究17-28
• 1 儀器與試劑17-18
• 2 檢測方法的建立與驗(yàn)證18-26
• 3 溶出度試驗(yàn)26
• 4 討論26
• 5 小結(jié)26-28
• 第二部分 纈沙坦美托拉宗片含量及含量均勻度測定的方法學(xué)研究28-37
• 1 儀器與試劑28-29
• 2 檢測方法的建立與驗(yàn)證29-35
• 3 含量及含量均勻度試驗(yàn)35-36
• 4 討論36
• 5 小結(jié)36-37
• 第三部分 纈沙坦美托拉宗片處方前研究37-44
• 1 儀器與試劑37
• 2 輔料的篩選37-38
• 3 原輔料相容性實(shí)驗(yàn)38-40
• 4 原料藥在不同pH緩沖溶液中溶解度的測定40-42
• 5 原料藥引濕性考察42
• 6 討論42-43
• 7 小結(jié)43-44
• 第四部分 纈沙坦美托拉宗片處方工藝研究44-68
• 1 試驗(yàn)儀器與試劑44-45
• 2 壓片工藝篩選45-48
• 3 處方篩選48-61
• 4 最佳處方工藝初步放大61-66
• 5 討論66-67
• 6 小結(jié)67-68
• 第五部分 纈沙坦美托拉宗片非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究68-78
• 1 儀器與試劑68-69
• 2 試驗(yàn)方法69-71
• 3 結(jié)果與討論71-76
• 4 小結(jié)76-78
• 總結(jié)與創(chuàng)新78-79
• 1 全文總結(jié)78
• 2 創(chuàng)新78-79
• 參考文獻(xiàn)79-83
• 文獻(xiàn)綜述83-91
• 參考文獻(xiàn)88-91
• 攻讀學(xué)位期間取得的學(xué)術(shù)成果91-92
• 致謝92

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本文編號(hào)：409285