自從RNA干擾(RNA interference, RNAi)現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)以來, RNAi技術快速發(fā)展為高效的轉錄后基因沉默的工具,被廣泛應用于基因功能分析和多種疾病(如惡性腫瘤、乙型肝炎、肥胖癥、多發(fā)性神經(jīng)病變等)的臨床或臨床前治療.小分子干擾RNA(small interfering RNA, siRNA)是RNAi技術的效應分子.然而作為負電性的生物大分子,裸siRNA在體內半衰期短且容易被核酸酶降解和腎小球濾過,因此其臨床應用受到極大的限制.如何構建安全高效的體內遞送載體用于提高siRNA在體內的穩(wěn)定性和靶細胞中基因沉默效率是RNAi技術臨床轉化的關鍵.目前已有諸多納米載體,如脂質體被應用于siRNA體內遞送,并在臨床或臨床前疾病治療上取得了較好的療效.實體瘤具有特殊的血管結構和生理微環(huán)境(如弱酸及乏氧環(huán)境、特定化學物質或酶過度表達等),因此近年來國內外學者將研究興趣聚焦在構建腫瘤微環(huán)境響應的納米載體,用于提高siRNA在體內穩(wěn)定性、腫瘤部位富集量和腫瘤細胞中靶基因沉默效率.本文綜述了腫瘤微環(huán)境響應的siRNA遞送載體的設計原理及功能特征,分析了現(xiàn)有腫瘤微環(huán)境響應的siRNA遞送...

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【部分圖文】：

圖1RNAi技術主要原理示意圖

自從諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者AndrewFire和CraigC.Mello首次在線蟲中揭示了RNAi現(xiàn)象以來[1],RNAi技術已快速發(fā)展成為闡明機體生長、發(fā)病機制和衰老的有力工具,被廣泛應用于惡性腫瘤、乙型肝炎、肥胖癥、多發(fā)性神經(jīng)病變等多種疾病的臨床或臨床前治療[2～8]....

圖2納米載體用于體內傳遞siRNA時需要克服的多重生理屏障示意圖

體內穩(wěn)定性對于siRNA發(fā)揮基因沉默作用至關重要.病毒載體是最早用于體內遞送siRNA的載體,但病毒載體有潛在的免疫原性、致突變性以及無法大規(guī)模制備等缺點[15],目前已不是siRNA體內遞送的首選.由于具有生物相容性好、低免疫原性以及容易大規(guī)模制備等特點,非病毒載體尤其是....

圖3腫瘤組織表現(xiàn)出與正常組織顯著不同的生理微環(huán)境,包括弱酸及乏氧環(huán)境、特定酶、GSH及ROS過度表達等

惡性腫瘤是一個系統(tǒng)性疾病,就像種子生長需要營養(yǎng)和水分充足的土壤一樣,許多腫瘤都依賴于周圍的微環(huán)境才能在患者體內生長[28].實體瘤除了含有高異質性的腫瘤細胞外,還包含細胞外基質、成纖維細胞、血管/淋巴管、免疫細胞等,它們共同組成了腫瘤微環(huán)境[29～34].腫瘤微環(huán)境與腫瘤細胞相互....

圖7兩親性高分子材料PEG-PEG-Dlinkm-R9-PCL結構式,及其構建的納米載體用于siRNA體內傳遞時利用其腫瘤組織弱酸微環(huán)境響應的化學鍵斷裂增強siRNA的靶基因沉默效率和抑制腫瘤生長效果示意圖[64]

同樣利用2,3-二甲基馬來酰胺鍵酸響應性,Yang等人[65]設計制備了如圖8A所示的、基于聚磷酸酯的納米載體用于siRNA的體內遞送和抗腫瘤研究.通過在聚磷酸酯的側鏈上引入2,3-二甲基馬來酸基團,該納米載體在正常生理條件下呈現(xiàn)負電性.如圖8B所示,使用該納米載體包載siP....

本文編號：3973363