本文關(guān)鍵詞：G偶聯(lián)蛋白受體同源模建及吡唑類激動劑構(gòu)效關(guān)系研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：G蛋白偶聯(lián)受體是重要的從胞外向胞內(nèi)傳遞信息的膜受體,能結(jié)合和調(diào)節(jié)G蛋白活性。煙酸受體G偶聯(lián)蛋白受體109A(GPR109A)是心血管疾病和脂代謝紊亂等疾病治療的重要靶點蛋白,但因?qū)儆谀さ鞍?其晶體結(jié)構(gòu)一直未被解析,給藥物設(shè)計帶來挑戰(zhàn)。本文基于鼠類PUMA-G晶體結(jié)構(gòu),采用同源模建的方法構(gòu)建GPR109A的三維結(jié)構(gòu)并運用Ramachandran Plot和Profile-3D對模型進(jìn)行評估,通過加力場,加膜,loop等方法對模型進(jìn)行優(yōu)化,得到最優(yōu)模型并計算得到12個可能的活性位點。構(gòu)建GPR109A的吡唑類激動劑藥物小分子,通過最陡下降法和共軛梯度法得到藥物小分子的最穩(wěn)定構(gòu)象。用Libdock方法將激動劑對接至蛋白各活性位點,獲得二者作用模型。我們分析各活性位點氨基酸分布情況,并以3-羧酸5-甲基吡唑為參考分子探討藥物與各蛋白活性位點相互作用情況。本實驗對設(shè)計G偶聯(lián)蛋白受體109A吡唑類激動劑有理論指導(dǎo)意義。采用三維定量構(gòu)效關(guān)系的方法,經(jīng)過構(gòu)建G109B激動劑分子、確定構(gòu)象、分子疊合的步驟,我們采用比較分子力場分析法(CoMFA)和比較分子相似性指數(shù)分析法(CoMSIA)分別建立G蛋白偶聯(lián)受體激動劑的3D-QSAR模型來分析46個G蛋白偶聯(lián)受體激動劑的分子結(jié)構(gòu)與生物活性之間的定量關(guān)系。其中,CoMFA模型的交叉驗證系數(shù)q2=0.472,相關(guān)系數(shù)r2=0.920,標(biāo)準(zhǔn)偏差SE=0.212;CoMSIA模型的決定系數(shù)q2=0.498,非交叉驗證系數(shù)r2=0.803,標(biāo)準(zhǔn)偏差SE=0.332。相關(guān)數(shù)值表明該模型具有較好的預(yù)測能力。
【關(guān)鍵詞】：G蛋白偶聯(lián)受體 同源模建 分子對接 比較分子力場分析法 比較分子相似性指數(shù)分析法
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R91
【目錄】：

• 中文摘要4-5
• Abstract5-9
• 第1章 引言9-15
• 1.1 G-蛋白偶聯(lián)受體9-11
• 1.2 蛋白三維結(jié)構(gòu)的同源模建11-12
• 1.3 分子對接方法及基本思路12-13
• 1.4 三維定量構(gòu)效關(guān)系13-15
• 第2章 GPR109A蛋白模建及其與吡唑類藥物分子對接15-26
• 2.1 計算方法15-18
• 2.1.1 GPR109A同源模建及模型優(yōu)化16
• 2.1.2 藥物分子構(gòu)建16
• 2.1.3 尋找活性位點及分子對接16-18
• 2.2 結(jié)果與討論18-24
• 2.2.1 序列比對18
• 2.2.2 模型建立與評估18-19
• 2.2.3 拉氏圖分析19
• 2.2.4 Profile-3D評估19-21
• 2.2.5 活性位點分析21-22
• 2.2.6 對接結(jié)果分析22-24
• 2.3 結(jié)論24-26
• 第3章 G蛋白偶聯(lián)受體 109B類苯甲酸激動劑三維定量構(gòu)效關(guān)系26-38
• 3.1 計算方法27-31
• 3.1.1 分子的構(gòu)建及結(jié)構(gòu)優(yōu)化28-30
• 3.1.2 分子疊合30
• 3.1.3 CoMFA和CoMSIA的參數(shù)設(shè)置30
• 3.1.4 偏最小二乘法（PLS）分析30-31
• 3.2 結(jié)果與討論31-37
• 3.2.1 分子疊合31-32
• 3.2.2 CoMFA模型32-33
• 3.2.3 CoMSIA模型33-37
• 3.3 結(jié)論37-38
• 結(jié)論38-39
• 參考文獻(xiàn)39-45
• 附錄45-46
• 致謝46

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前9條

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  本文關(guān)鍵詞：G偶聯(lián)蛋白受體同源模建及吡唑類激動劑構(gòu)效關(guān)系研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：387795