本文關(guān)鍵詞：帕妥珠單抗生物類似藥及注射用重組抗HER-2人源化單克隆復(fù)方抗體靜脈注射對(duì)食蟹猴重復(fù)給藥毒性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：第一部分帕妥珠單抗生物類似藥劑量探索研究目的:觀察食蟹猴靜脈注射帕妥珠單抗生物類似藥4周的安全性,確定安全劑量和明顯出現(xiàn)毒性反應(yīng)劑量,為更長(zhǎng)期的重復(fù)給藥劑量設(shè)置提供依據(jù)。方法:20只健康食蟹猴按體重隨機(jī)分為陽(yáng)性對(duì)照組、帕妥珠單抗生物類似藥低、中、高劑量組和輔料對(duì)照組,每組4只,雌雄各半。低、中、高劑量組劑量分別為15、150和450 mg/kg,陽(yáng)性對(duì)照組給予150 mg/kg帕妥珠單抗,輔料對(duì)照組給予空白溶劑(0 mg/kg)。各組動(dòng)物按相應(yīng)體重慢速靜脈注射給藥,給藥體積為15 m L/kg,給藥速度約5 m L/min。每周給藥1次,共給藥4周,恢復(fù)期4周,期間進(jìn)行各項(xiàng)毒理學(xué)指標(biāo)檢測(cè)。結(jié)果:一般癥狀結(jié)果顯示給藥期間與給藥后,低、中、高劑量組和陽(yáng)性對(duì)照組陸續(xù)有動(dòng)物出現(xiàn)腹瀉癥狀。高劑量組1只動(dòng)物在d40時(shí)瀕死剖解,其最早出現(xiàn)稀便,停藥后腹瀉狀態(tài)也未見(jiàn)好轉(zhuǎn),生化指標(biāo)顯示在d28時(shí)ALP升高,在d14和d40時(shí)BU升高,TP、ALB降低。低、高劑量組和陽(yáng)性對(duì)照組均有部分動(dòng)物WBC給藥后數(shù)值降低,各給藥組在d14時(shí)及高劑量組和陽(yáng)性對(duì)照組在d28時(shí)BU升高或有升高的趨勢(shì),恢復(fù)期時(shí)有恢復(fù)趨勢(shì)。高劑量瀕死動(dòng)物骨髓檢查發(fā)現(xiàn)核紅細(xì)胞較多,各階段粒細(xì)胞減少,出現(xiàn)較多裸核;病理檢查發(fā)現(xiàn)腎臟可見(jiàn)散在多發(fā)的中度腎小管擴(kuò)張,近曲小管上皮輕度變性。其余指標(biāo)包括一般癥狀、體重、尿液、心電圖指標(biāo)等未見(jiàn)明顯與帕妥珠單抗生物類似藥相關(guān)的異常變化。結(jié)論:高劑量組(450 mg/kg)1只動(dòng)物出現(xiàn)死亡,考慮是藥品藥理作用的放大和延伸。因此本實(shí)驗(yàn)條件下食蟹猴的安全劑量(NOAEL)為150 mg/kg,致死劑量為450 mg/kg。帕妥珠單抗生物類似藥與等劑量陽(yáng)性對(duì)照藥物毒性反應(yīng)基本類似。第二部分帕妥珠單抗生物類似藥13周重復(fù)給藥毒性研究目的:觀察食蟹猴靜脈注射帕妥珠單抗生物類似藥13周,機(jī)體產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重程度、主要毒性靶器官及損害的可逆程度,確定無(wú)毒性反應(yīng)劑量。方法:40只健康食蟹猴按體重隨機(jī)分為低、中、高劑量組和輔料對(duì)照組,每組10只,雌雄各半。首次給藥劑量分別為30、100和300 mg/kg,第2-13周的給藥劑量分別為15、50和150 mg/kg。首次給藥體積均為15 m L/kg,第2-13周給藥體積為7.5 m L/kg,輔料對(duì)照組給予空白溶劑�；謴�(fù)期4周,期間進(jìn)行各項(xiàng)毒理學(xué)指標(biāo)檢測(cè)。結(jié)果:一般癥狀結(jié)果顯示給藥期間與給藥后,低、中、高劑量組陸續(xù)有動(dòng)物出現(xiàn)腹瀉癥狀。血液學(xué)指標(biāo)顯示給藥后RBC、Hb和Hct稍有下降,RETIC%升高。血液生化學(xué)指標(biāo)顯示,給藥后BU和Cr稍有上升,TP和ALB稍有下降,恢復(fù)期結(jié)束時(shí)有恢復(fù)趨勢(shì)。其余指標(biāo)包括一般癥狀、體重、尿液、心電圖指標(biāo)等未見(jiàn)明顯與帕妥珠單抗生物類似藥相關(guān)的異常變化。結(jié)論:帕妥珠單抗生物類似藥主要的毒性靶器官為消化系統(tǒng)(胃腸道)、泌尿系統(tǒng)(腎臟),應(yīng)與這些部位表達(dá)帕妥珠單抗生物類似藥結(jié)合的相關(guān)受體有關(guān),屬帕妥珠單抗生物類似藥的藥理作用放大和延伸。因此本實(shí)驗(yàn)條件下食蟹猴的安全劑量(NOAEL)150 mg/kg(首劑300 mg/kg)。第三部分注射用重組抗HER-2人源化單克隆復(fù)方抗體重復(fù)給藥毒性研究目的:觀察食蟹猴靜脈注射注射用重組抗HER-2人源化單克隆復(fù)方抗體4周,機(jī)體產(chǎn)生的毒性反應(yīng)極其嚴(yán)重程度、主要毒性靶器官及損害的可逆程度,確定無(wú)毒性反應(yīng)劑量,為臨床設(shè)計(jì)人用劑量和主要觀察指標(biāo)提供參考。方法:70只健康食蟹猴按體重隨機(jī)分為輔料對(duì)照組、參照對(duì)照組、曲妥珠單抗生物類似藥組、帕妥珠單抗生物類似藥組、復(fù)方抗體低、中、高劑量組,每組10只,雌雄各半。低、中、高劑量組首次給藥劑量分別為60、200和600 mg/kg,第2-4周的給藥劑量分別為30、100和300mg/kg,參照對(duì)照組、曲妥珠單抗生物類似藥組、帕妥珠單抗生物類似藥組首次給藥劑量為300 mg/kg,第2-4周給藥劑量為150 mg/kg,輔料對(duì)照組給予空白溶劑(0mg/kg)。各組動(dòng)物按相應(yīng)體重慢速靜脈注射給藥,首次給藥體積為15 m L/kg,第2-4周給藥體積為7.5 m L/kg。每周給藥1次,共給藥4周,恢復(fù)期6周,期間進(jìn)行各項(xiàng)毒理學(xué)指標(biāo)檢測(cè)。結(jié)果:主要毒性反應(yīng)是動(dòng)物出現(xiàn)腹瀉、進(jìn)食減少等現(xiàn)象。RBC、HGB、HCT、TP和ALB降低,AST、GGT、TBIL、BU、CREA、CPK和LDH升高。高劑量組動(dòng)物有核紅細(xì)胞增生活躍,粒紅比例偏低。病理檢查顯示胃、十二指腸粘膜層炎性病變,肝竇擴(kuò)張明顯,肝索明顯變窄等。結(jié)論:本實(shí)驗(yàn)條件下,食蟹猴的安全劑量(NOAEL)為30 mg/kg(首劑60 mg/kg),中毒(致死)劑量為100 mg/kg(首劑200 mg/kg)。毒性作用靶器官主要為血液和造血系統(tǒng)(外周血和骨髓)、消化系統(tǒng)(胃腸道和肝臟)、泌尿系統(tǒng)(腎臟),亦應(yīng)關(guān)注藥物對(duì)心臟和脾臟的影響。注射用重組抗HER-2人源化單克隆復(fù)方抗體與單獨(dú)應(yīng)用帕妥珠單抗和曲妥珠單抗相比較未見(jiàn)明顯新增加的毒性反應(yīng)。
【關(guān)鍵詞】：帕妥珠單抗生物類似藥 重組抗HER-2人源化單克隆復(fù)方抗體 毒性 食蟹猴 靶器官
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R96
【目錄】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-10
• 縮略詞表10-11
• 前言11-13
• 第一部分 帕妥珠單抗生物類似藥劑量探索研究13-20
• 一 材料與方法13-15
• 二 結(jié)果15-18
• 三 討論18-19
• 四 小結(jié)19-20
• 第二部分 帕妥珠單抗生物類似藥13周重復(fù)給藥毒性研究20-26
• 一 材料與方法20-21
• 二 結(jié)果21-25
• 三 討論25
• 四 小結(jié)25-26
• 第三部分 注射用重組抗HER-2 人源化單克隆復(fù)方抗體重復(fù)給藥毒性研究26-43
• 一 材料與方法26-27
• 二 結(jié)果27-41
• 三 討論41-42
• 四 小結(jié)42-43
• 全文總結(jié)43-44
• 參考文獻(xiàn)44-48
• 綜述48-56
• 參考文獻(xiàn)53-56
• 在讀期間發(fā)表論文情況56-57
• 致謝57

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本文編號(hào)：383207