雙功能藥物的療效在癌癥、糖尿病、抑郁癥以及感染性疾病的治療中已被驗(yàn)證,近年來鎮(zhèn)痛類的雙功能分子在高效、低副作用的鎮(zhèn)痛新藥研發(fā)中也受到廣泛關(guān)注。最近,本實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)并合成了一類阿片/神經(jīng)肽FF(NPFF)受體的雙功能分子用于鎮(zhèn)痛新藥研究,其中新型肽類分子BN-9(Tyr-D.Ala-Gly-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2)能同時(shí)激活阿片和NPFF受體,并在急性痛模型中能介導(dǎo)高效、無耐受的鎮(zhèn)痛作用。為了進(jìn)一步驗(yàn)證雙功能激動(dòng)劑BN-9的無耐受鎮(zhèn)痛作用,本論文在臨床前病理痛模型中全面地評價(jià)了其鎮(zhèn)痛作用位點(diǎn)、鎮(zhèn)痛藥效和耐受現(xiàn)象。首先,本論文選用經(jīng)典的角叉菜膠炎癥痛模型,結(jié)合阿片和NPFF受體的拮抗劑,通過不同給藥途徑來探討B(tài)N-9的鎮(zhèn)痛作用位點(diǎn)。研究結(jié)果表明小鼠脊髓及脊髓以上水平注射BN-9可通過激活阿片受體而劑量依賴地減緩角叉菜膠炎癥痛誘導(dǎo)的機(jī)械性異常疼痛,并且該中樞鎮(zhèn)痛作用能被NPFF受體拮抗劑RF9增強(qiáng)。相比之下,足跖部、腹腔、皮下和肌肉注射BN-9的抗異常性疼痛作用主要依賴于阿片受體,與NPFF受體無關(guān)。此外,側(cè)腦室注射阿片受體拮抗劑甲碘化納洛酮不能拮抗BN-9(i...

【文章頁數(shù)】：66 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
第一章 研究背景
    1.1 內(nèi)源阿片系統(tǒng)
        1.1.1 內(nèi)源阿片受體
        1.1.2 內(nèi)源阿片配體
        1.1.3 阿片系統(tǒng)與鎮(zhèn)痛
        1.1.4 阿片系統(tǒng)與藥物成癮
        1.1.5 阿片系統(tǒng)與藥物耐受
    1.2 神經(jīng)肽FF系統(tǒng)
        1.2.1 神經(jīng)肽FF受體
        1.2.2 神經(jīng)肽FF的抗阿片活性
        1.2.3 神經(jīng)肽FF的鎮(zhèn)痛活性
        1.2.4 神經(jīng)肽FF對阿片耐受和成癮的調(diào)節(jié)
    1.3 雙功能藥物
        1.3.1 阿片類物質(zhì)與阿片類物質(zhì)之間的嵌合
        1.3.2 阿片類物質(zhì)與其他鎮(zhèn)痛物質(zhì)之間的嵌合
        1.3.3 阿片肽類激動(dòng)劑與NPFF之間的嵌合
    1.4 立題依據(jù)與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
        1.4.1 小鼠角叉菜膠炎癥痛中BN-9 的作用位點(diǎn)研究
        1.4.2 BN-9 在臨床前痛模型中的耐受現(xiàn)象研究
第二章 材料和方法
    2.1 實(shí)驗(yàn)材料
        2.1.1 實(shí)驗(yàn)藥品及試劑
        2.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器
        2.1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
    2.2 實(shí)驗(yàn)方法
        2.2.1 固相多肽合成
        2.2.2 多肽純化
        2.2.3 小鼠側(cè)腦室埋管
        2.2.4 大鼠鞘內(nèi)埋管
        2.2.5 角叉菜膠誘導(dǎo)的炎癥痛
        2.2.6 CFA誘導(dǎo)的炎癥痛
        2.2.7 手術(shù)后痛
        2.2.8 醋酸扭體試驗(yàn)
        2.2.9 福爾馬林試驗(yàn)
第三章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    3.1 角叉菜膠炎癥痛中BN-9 的鎮(zhèn)痛位點(diǎn)研究
        3.1.1 脊髓及脊髓以上水平注射BN-9 在角叉菜膠炎癥痛中的鎮(zhèn)痛、機(jī)制研究
        3.1.2 外周注射BN-9 在角叉菜膠誘導(dǎo)的炎癥痛中的鎮(zhèn)痛、機(jī)制研究
        3.1.3 腹腔、皮下和肌肉注射BN-9 在角叉菜膠誘導(dǎo)的炎癥痛中的鎮(zhèn)痛、機(jī)制研究
        3.1.4 腹腔注射BN-9 的鎮(zhèn)痛位點(diǎn)研究
    3.2 脊髓注射BN-9 在臨床前痛模型中的鎮(zhèn)痛耐受研究
        3.2.1 脊髓注射BN-9在CFA炎癥痛中的鎮(zhèn)痛、機(jī)制研究
        3.2.2 脊髓注射BN-9在手術(shù)后痛中的鎮(zhèn)痛、機(jī)制研究
        3.2.3 脊髓注射BN-9 在醋酸扭體中的鎮(zhèn)痛、機(jī)制研究
        3.2.4 脊髓注射BN-9 在福爾馬林痛中的鎮(zhèn)痛、機(jī)制研究
        3.2.5 脊髓注射BN-9 在正常大鼠上的鎮(zhèn)痛耐受研究
        3.2.6 脊髓注射BN-9 在CFA炎癥痛中的鎮(zhèn)痛耐受研究
第四章 討論與結(jié)論
    4.1 角叉菜膠炎癥痛中BN-9 的鎮(zhèn)痛位點(diǎn)研究
    4.2 脊髓注射BN-9 在臨床前痛模型中的鎮(zhèn)痛耐受現(xiàn)象研究
    4.3 結(jié)論
參考文獻(xiàn)
在學(xué)期間的研究成果
致謝
附錄
    附錄 Ⅰ 縮略詞
    附錄 Ⅱ 化合物質(zhì)譜圖



本文編號：3829328