惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康,其發(fā)病率在致死疾病中排名第二,是導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一。同時(shí),伴隨著近些年來環(huán)境污染的加劇及生活壓力的加大,使得惡性腫瘤患者呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì),因此,針對(duì)腫瘤的研究工作顯得更加緊迫。癌細(xì)胞有絲分裂頻繁且不受控制,這是其能實(shí)現(xiàn)快速增殖的主要原因,而有絲分裂中期,染色體向兩極遷移極其依賴于微管蛋白／微管之間聚合與解聚的平衡。微管,作為細(xì)胞骨架的重要組成部分,其存在于在所有的真核細(xì)胞中,參與組裝多種細(xì)胞結(jié)構(gòu),如中心粒、神經(jīng)管等。在維持細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移、細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)育、胞內(nèi)物質(zhì)的輸送及信號(hào)傳導(dǎo)過程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。微管在腫瘤細(xì)胞增殖中的重要性,使其成為熱門的抗腫瘤藥物研究的靶點(diǎn)之一,一些靶向微管蛋白的抑制劑也已成為臨床上證實(shí)有效的抗腫瘤藥物�，F(xiàn)有研究表明,微管蛋白中存在四個(gè)主要的藥物結(jié)合位點(diǎn)：laulimalide結(jié)合位點(diǎn)、紫杉醇結(jié)合位點(diǎn)、長(zhǎng)春堿結(jié)合位點(diǎn)以及秋水仙堿結(jié)合位點(diǎn),laulimalide同紫杉醇類似,都能促進(jìn)微管聚合,但是他們作用位點(diǎn)不同。在這四個(gè)位點(diǎn)中,秋水仙堿位點(diǎn)自身結(jié)合腔的體積較小,便于研究；同時(shí),鑒于紫杉醇、長(zhǎng)春新堿在臨床上的成功,越...

【文章頁(yè)數(shù)】：205 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
縮略語(yǔ)表
摘要
英文摘要
第一章 前言
    1.1 研究的目的和意義
        1.1.1 惡性腫瘤極大危害人類健康
        1.1.2 腫瘤治療的常規(guī)方法及其特點(diǎn)
    1.2 微管的結(jié)構(gòu)和功能
        1.2.1 微管的結(jié)構(gòu)
        1.2.2 微管的功能
    1.3 微管與腫瘤的關(guān)系
    1.4 微管蛋白抑制劑
        1.4.1 作用于紫杉醇位點(diǎn)的微管蛋白抑制劑
        1.4.2 作用于長(zhǎng)春堿位點(diǎn)的微管蛋白抑制劑
        1.4.3 作用于秋水仙堿位點(diǎn)的微管蛋白抑制劑
        1.4.4 作用于Laulimalide位點(diǎn)的微管蛋白抑制劑
第二章 實(shí)驗(yàn)部分
    2.1 抗癌細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)
    2.2 微管蛋白抑制活性實(shí)驗(yàn)
    2.3 細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)
    2.4 細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)
    2.5 3D-QSAR模型
    2.6 線粒體膜電位檢測(cè)
    2.7 活性氧檢測(cè)
    2.8 Western blot檢測(cè)蛋白
    2.9 分子模型和對(duì)接
    2.10 藥物與秋水仙堿競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)
    2.11 檢測(cè)藥物對(duì)微管蛋白聚合能力的影響實(shí)驗(yàn)
    2.12 檢測(cè)藥物對(duì)細(xì)胞膜上微管蛋白的影響實(shí)驗(yàn)
    2.13 免疫熒光法研究藥物處理對(duì)細(xì)胞內(nèi)微管的影響
    2.14 動(dòng)物模型的構(gòu)建
    2.15 合成實(shí)驗(yàn)試劑與儀器
第三章 含哌嗪結(jié)構(gòu)的吲哚類微管蛋白抑制劑的研究
    3.1 吲哚-哌嗪母體骨架的確定
    3.2 合成實(shí)驗(yàn)
    3.3 結(jié)果與討論
        3.3.1 抗腫瘤細(xì)胞增殖和微管蛋白抑制活性
        3.3.2 化合物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡
        3.3.3 化合物對(duì)細(xì)胞周期的影響
        3.3.4 3D-QSAR模型
        3.3.5 小結(jié)
第四章 含酰腙、查爾酮、酰胺橋CA-4類微管蛋白抑制劑的研究
    4.1 基于CA-4的微管蛋白抑制劑設(shè)計(jì)
    4.2 合成實(shí)驗(yàn)
    4.3 結(jié)果與討論
        4.3.1 抗腫瘤細(xì)胞增殖
        4.3.2 化合物D33誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡
        4.3.3 化合物D33誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與線粒體膜電位、活性氧(ROS)的關(guān)系
        4.3.4 化合物D33對(duì)凋亡相關(guān)蛋白的作用
        4.3.5 化合物D33對(duì)細(xì)胞周期的影響
        4.3.6 化合物D33對(duì)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的影響
        4.3.7 模擬分析化合物D33同微管蛋白的結(jié)合位點(diǎn)
        4.3.8 化合物D33同放射性標(biāo)記秋水仙堿-微管蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合
        4.3.9 化合物D33在無細(xì)胞系統(tǒng)中對(duì)微管蛋白聚合動(dòng)力學(xué)的影響
        4.3.10 化合物D33對(duì)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)微管蛋白聚合的影響
        4.3.11 免疫熒光染色實(shí)驗(yàn)檢測(cè)化合物D33對(duì)微管蛋白組裝的影響
        4.3.12 化合物D33在動(dòng)物體內(nèi)的抗腫癌活性研究
        4.3.13 小結(jié)
第五章 含咪唑橋CA-4類微管蛋白抑制劑的研究
    5.1 化合物設(shè)計(jì)理念
    5.2 合成實(shí)驗(yàn)
    5.3 結(jié)果與討論
        5.3.1 抑制細(xì)胞增殖
        5.3.2 化合物E4誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡
        5.3.3 化合物E4誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與線粒體膜電位、活性氧的關(guān)系
        5.3.4 化合物E4對(duì)凋亡相關(guān)蛋白的作用
        5.3.5 化合物E4對(duì)細(xì)胞周期的影響
        5.3.6 化合物E4對(duì)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的影響
        5.3.7 化合物E4同微管蛋白的結(jié)合位點(diǎn)
        5.3.8 化合物E4同放射性標(biāo)記秋水仙堿-微管蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合
        5.3.9 化合物E4在無細(xì)胞系統(tǒng)中對(duì)微管蛋白聚合動(dòng)力學(xué)的影響
        5.3.10 化合物E4對(duì)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)微管蛋白聚合的影響
        5.3.11 免疫熒光染色實(shí)驗(yàn)檢測(cè)化合物E4對(duì)活細(xì)胞內(nèi)微管蛋白組裝的影響
        5.3.12 化合物E4在動(dòng)物體內(nèi)的抗腫瘤活性研究
        5.3.13 小結(jié)
    5.4 結(jié)論
參考文獻(xiàn)
目標(biāo)化合物譜圖
發(fā)表論文及所獲榮譽(yù)
致謝



本文編號(hào)：3780089