阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease, AD)主要的病理特征表現(xiàn)為β-淀粉樣蛋白(amyloid-βprotein, Aβ)在細(xì)胞外聚合形成斑塊。抑止Aβ分子聚合,阻止Aβ分子聚合形成具有神經(jīng)毒性的寡聚體是開發(fā)治療AD藥物的方向之一。研究表明當(dāng)Aβ42中Asn27發(fā)生脫酰胺化修飾后,能夠有效阻止Aβ單體發(fā)生聚合,但具體作用機(jī)制尚不清楚。針對(duì)此問(wèn)題,本研究采用分子動(dòng)力學(xué)模擬方法,探究Asn27發(fā)生脫酰胺修飾對(duì)Aβ42單體結(jié)構(gòu)的改變和對(duì)聚合的影響。結(jié)果表明, Aβ42的Asn27發(fā)生脫酰胺化修飾會(huì)破壞D23～K28之間形成的鹽橋,抑制Turn區(qū)域殘基形成β轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu),導(dǎo)致羧基末端(C-terminal region, CTR)與氨基末端(N-terminal region, NTR)區(qū)域不能形成反向平行的β折疊,使得Aβ42鏈內(nèi)相互作用減弱。Asn27發(fā)生脫酰胺化修飾引起結(jié)構(gòu)的改變,導(dǎo)致Aβ42單體間的聚合作用下降,這也與之前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符合。D23～K28鹽橋的形成對(duì)于促進(jìn)Aβ42單體的聚合具有重要作用,將是針對(duì)抑制Aβ42聚合的潛在藥物設(shè)計(jì)位點(diǎn)。

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【文章目錄】：
材料與方法
結(jié)果
    1 結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性分析
    2 鹽橋分析
    3 二級(jí)結(jié)構(gòu)分析
    4 三級(jí)結(jié)構(gòu)分析
    5 CTR與NTR區(qū)域結(jié)合趨勢(shì)分析
    6 主要構(gòu)象分析
討論



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