癌癥仍然是全世界范圍內(nèi)危害人類健康的重大疾病,尋找切實有效的治療癌癥的方法是人類面臨的迫切問題。目前,分子靶向治療是治療癌癥的常用手段。本文首先介紹了分子靶向治療的分類以及各自的作用機制,然后詳細綜述了苯并噻唑和吲哚骨架在藥物發(fā)現(xiàn)中的重要性以及他們的衍生物作為抗癌小分子抑制劑的研究進展。基于此,根據(jù)基于結(jié)構(gòu)的分子雜交策略設(shè)計出了四個系列目標化合物,期望它們可以作為小分子靶向抑制劑。本文主要探索了這四個系列目標化合物的合成,測定了目標化合物的體外抗癌細胞增殖活性,應(yīng)用分子對接方法預(yù)測了目標化合物的潛在作用靶點并詳細探究了其與靶點的作用方式。具體內(nèi)容如下:1.中間體苯并噻唑類衍生物的合成:以4-硝基芐基溴為原料,經(jīng)過一系列反應(yīng)合成出了2-氨基-6-取代苯并噻唑類衍生物;以2-氨基-6-取代苯并噻唑為原料,合成出了2-氨基苯硫酚類衍生物;以2-氨基苯硫酚類衍生物為原料,合成出了苯并噻唑-2-甲酸乙酯類衍生物;以苯并噻唑-2-甲酸乙酯類衍生物為原料,合成出了苯并噻唑-2-甲酰肼和6-甲基苯并噻唑-2-甲酰肼。2.中間體吲哚類衍生物的合成:以吲哚為原料,合成出了1-取代吲哚-3-甲醛類衍生物;以... 

【文章來源】：青島科技大學山東省

【文章頁數(shù)】：116 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

018年，全球所有癌癥的估計發(fā)生和死亡人數(shù)，男女不限[1]

苯并噻唑‐稠雜環(huán)類衍生物的合成及活性研究2的發(fā)現(xiàn)是抗癌藥發(fā)展的第二個階段，它是一種抗CD20單克隆抗體。與傳統(tǒng)細胞毒化學療法相比，分子靶向治療有很多優(yōu)勢。傳統(tǒng)細胞毒藥物在殺死癌細胞的同時也會抑制正常細胞的增殖，破壞正常細胞的代謝功能，甚至會破壞患者的心血管系統(tǒng)，產(chǎn)生一系列副作用。傳統(tǒng)細胞毒化學療法對于中晚期患者不但起不到治療作用，反而會加重病情。癌癥是由遺傳特征的改變決定的，分子靶向治療可以識別這些遺傳特征的改變，從而區(qū)分癌細胞和正常細胞，特異性的作用于癌細胞而對正常細胞沒有殺傷性。因此，分子靶向治療具有靶向效率高，治療效果好以及副作用小的特點。目前，很多分子靶向藥物在癌癥治療中表現(xiàn)出優(yōu)異的療效[3]。1.2分子靶向治療分子靶向治療是指使用藥物或其他物質(zhì)靶向與癌癥發(fā)生相關(guān)的特定靶點，來阻斷癌細胞的生長和擴散[4]。分子靶向治療的靶點包括蛋白酶，細胞膜特異性抗原，與癌癥發(fā)生相關(guān)基因等[5]。根據(jù)靶向目標的不同，分子靶向治療可以分為小分子靶向藥物，治療性癌癥疫苗，治療性單克隆抗體和癌癥基因治療[6]。其中小分子靶向藥物是研究成果最多，已上市最多的一類分子靶向治療藥物，包括酪氨酸激酶抑制劑、細胞周期蛋白抑制劑等[7]。分子靶向治療藥物能夠精準靶向作用于癌細胞，通過調(diào)節(jié)各種信號通路或調(diào)控基因表達抑制癌細胞生長。根據(jù)靶向方式不同，分子靶向治療主要分為靶向腫瘤細胞和靶向腫瘤微環(huán)境兩種[8]。分子靶向療法的靶向方式如圖1-2所示。圖1-2分子靶向治療的兩種靶向方式[6]Fig.1-2Twotargetedapproachestomoleculartargetedtherapy

青島科技大學研究生學位論文31.2.1小分子靶向藥物小分子靶向藥物是分子量小于500的一類化合物，與其它藥物相比，小分子化合物具有穿透性強，口服性好的優(yōu)點，它可以直接靶向細胞內(nèi)的特定蛋白質(zhì)，從而達到治療疾病的作用[9]。大部分已知的小分子抑制劑是以治療性蛋白激酶為靶點，許多癌癥的發(fā)生與蛋白激酶的突變、過度表達和調(diào)節(jié)異常有關(guān)，小分子抑制劑能夠使配體和激酶無法結(jié)合，相關(guān)信號無法經(jīng)過轉(zhuǎn)導通路進行傳遞，達到阻止癌細胞生長，抑制癌細胞增殖的作用。因此蛋白激酶已經(jīng)成為了最重要的小分子藥物靶點之一[10]。此外，分子靶向療法中的小分子激動劑也是一個十分有發(fā)展前景的癌癥治療方案[11]。部分類型的小分子抑制劑作用方式如圖1-3所示。圖1-3小分子抑制劑的作用機理[6]Fig.1-3Mechanismofactionofsmallmoleculeinhibitors蛋白激酶在細胞功能的幾乎每個方面都起著關(guān)鍵作用，它們控制著人體新陳代謝以及細胞的基本生理功能，并參與免疫反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)功能。蛋白激酶的突變，過度表達等發(fā)生的改變與許多疾病的發(fā)病機理有關(guān)，包括自身免疫性疾病，心血管疾病以及癌癥等。截至2020年，美國FDA總共批準了52種小分子蛋白激酶抑制劑，其中有46種用于治療癌癥。例如：絲氨酸/蘇氨酸激酶mTOR抑制劑Everolimus；VEGFR酪氨酸激酶抑制劑Sunitinib；細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4/6抑制劑Ribociclib等。繼續(xù)深入研究蛋白激酶與癌癥發(fā)生的關(guān)系，了解其


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