本文關(guān)鍵詞：新型抗真菌先導(dǎo)化合物的設(shè)計、合成和活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：過去二十年中,侵入性真菌感染(invasive fungal infection, IFI)的發(fā)病率持續(xù)增長。臨床應(yīng)用的抗真菌藥物均存在較大缺陷,例如療效有限、抗菌譜窄,毒副作用大,藥動學(xué)性質(zhì)不理想,以及嚴(yán)重的耐藥性。因此,發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)類型、新作用機制的抗真菌先導(dǎo)化合物具有重要意義。本論文包括三個部分：首先,設(shè)計合成新型含有哌啶嗯二唑側(cè)鏈的三唑類化合物,以期發(fā)現(xiàn)高活性、低毒、抗菌譜廣且無耐藥性的新型三唑類抗真菌藥物；其次,基于本課題組首次報道的新型咔啉類抗真菌先導(dǎo)化合物,進(jìn)行骨架改造和提高水溶性的設(shè)計,以期發(fā)現(xiàn)具有體內(nèi)活性的衍生物；最后,對于真菌靶標(biāo)(1,3)-p-D-葡聚糖合成酶((1,3)-β-D-Glucan Synthase, GS),首次構(gòu)建了藥效團(tuán)模型,該項工作將有助于發(fā)現(xiàn)新型GS小分子抑制劑。一、 具有哌啶嗯二唑側(cè)鏈的三唑類抗真菌化合物的設(shè)計合成和抗真菌活性研究基于本課題組前期報道的芐氧哌啶類先導(dǎo)化合物,本文設(shè)計合成出一系列含有哌啶嗯二唑側(cè)鏈的新型三唑類化合物。VA二唑環(huán)是具有類藥性的優(yōu)勢結(jié)構(gòu),具有較好的水溶性和代謝穩(wěn)定性,作為平面芳香環(huán)連接子,有利于C3側(cè)鏈和羊毛甾醇14a-去甲基化酶(CYP51)的結(jié)合；此外引入VA二唑環(huán)是調(diào)節(jié)親脂性、調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝性質(zhì)的有效策略。基于以上思想,我們合成出25個三唑類化合物。大多數(shù)化合物表現(xiàn)出優(yōu)秀、廣譜的抗真菌活性,有7個化合物(6b-d,6g-h, 11a-b)對測試菌株的活性優(yōu)于氟康唑。特別是化合物6g (MIC=0.031 μg/mL和化合物11b (MIC=0.016 μg/mL對白色念珠菌的抑制活性為氟康唑的8-16倍。同時,對于氟康唑無效的煙曲霉菌,大多數(shù)目標(biāo)化合物顯示出優(yōu)良的抑制活性。分子對接研究表明,VA二唑與CACYP51(白色念珠菌CYP51)主要通過疏水作用和范德華力相互作用。值得一提的是,對于氟康唑耐藥的白色念珠菌,該類化合物表現(xiàn)出較高的抑制活性。此外,該類化合物對菌絲形成有抑制作用；通過線蟲模型的毒性測試,并未顯示出毒性。因此可將其作為有前景的先導(dǎo)化合物進(jìn)一步開發(fā)。二、基于咔啉類新型抗真菌先導(dǎo)化合物的設(shè)計合成和活性評價課題組前期報道了一類結(jié)構(gòu)新穎的咔啉類抗真菌化合物,其中高活性化合物C38在殺真菌活性、真菌生物被膜實驗、菌絲生長實驗中顯示了優(yōu)秀活性。還通過透射電鏡和GC-MS研究其作用機制,發(fā)現(xiàn)該化合物可能作用于真菌細(xì)胞壁。本章節(jié)基于C38進(jìn)行兩方面結(jié)構(gòu)改造：(1)圍繞A環(huán)進(jìn)行骨架改造：包括改變N原子的位置,仲氨原子轉(zhuǎn)化為酰胺,擴(kuò)環(huán)等(2)基于C38的游離仲氨原子,接入多種氨基酸,制備水溶性衍生物。基于以上思想共合成目標(biāo)化合物18個。對其進(jìn)行體外抗真菌活性測試,發(fā)現(xiàn)四個化合物具有較好的體外活性。同時發(fā)現(xiàn),絲氨酸衍生物B20在感染念珠菌的線蟲模型中,表現(xiàn)出較好的體內(nèi)活性。該結(jié)果也證實了咔啉類抗真菌衍生物可能會具有體內(nèi)抗真菌活性,具有進(jìn)一步研究的前景。三、基于活性配體構(gòu)建GS小分子抑制劑的藥效團(tuán)模型GS抑制劑是目前最新一類抗真菌藥物。然而,現(xiàn)有的上市藥物均為脂肽類,存在合成難度大,不易口服,價格昂貴等缺陷。因此設(shè)計GS小分子抑制劑是當(dāng)前抗真菌新藥研發(fā)的前沿方向。由于GS晶體結(jié)構(gòu)尚未解析,我們基于活性配體構(gòu)建GS小分子抑制劑的藥效團(tuán)模型,指導(dǎo)GS小分子抑制劑的設(shè)計合成。通過文獻(xiàn)調(diào)研,發(fā)現(xiàn)目前已經(jīng)報道的GS小分子抑制劑有酸萜、哌嗪丙醇類、咖啡酸類、噠嗪酮類和取代苯胺類。其中噠嗪酮類與哌嗪丙醇類結(jié)構(gòu)存在一定相似性,我們推測可能作用于GS的同一結(jié)構(gòu)域。總結(jié)這兩類化合物的結(jié)構(gòu)和IC5o值,從已報道的100多個分子中選取6個活性分子作為訓(xùn)練集,利用Catalyst的HIPHOP模塊構(gòu)建藥效團(tuán)模型。最后,用Decoyset對藥效團(tuán)模型進(jìn)行驗證,結(jié)果顯示該模型具有較強的區(qū)分能力。
【關(guān)鍵詞】：抗真菌 三唑類 咔啉類 (1 3)-β-D-葡聚糖合成酶 藥效團(tuán)模型
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-11
• 縮略詞表11-12
• 前言12-13
• 第一章 新型抗真菌先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的研究進(jìn)展13-30
• 一、近年來報道的抗真菌靶點13-16
• 二、CYP51抑制劑的研究進(jìn)展16-21
• 三、GS小分子抑制劑的研究進(jìn)展21-27
• 四、展望27-28
• 五、參考文獻(xiàn)28-30
• 第二章 具有哌啶VA二唑側(cè)鏈的三唑類抗真菌化合物的設(shè)計合成和抗真菌活性研究30-59
• 一、設(shè)計思想32-33
• 二、化學(xué)合成33-35
• 三、體外抗真菌活性和體內(nèi)毒性測試35-38
• 四、分子對接研究38-39
• 五、本章小結(jié)39
• 六、實驗部分39-57
• 七、參考文獻(xiàn)57-59
• 第三章 基于咔啉類新型抗真菌先導(dǎo)化合物的設(shè)計合成和抗真菌活性研究59-75
• 一、設(shè)計思想60
• 二、化學(xué)合成60-63
• 三、體外抗真菌活性和構(gòu)效關(guān)系63
• 四、體內(nèi)活性測試63-64
• 五、實驗部分64-74
• 六、參考文獻(xiàn)74-75
• 第四章 基于活性配體構(gòu)建GS小分子抑制劑的藥效團(tuán)模型75-83
• 一、背景介紹75-76
• 二、實驗方法76-79
• 三、結(jié)果和討論79-81
• 四、本章小結(jié)81-82
• 五、參考文獻(xiàn)82-83
• 讀期間論文專利及獲獎情況83-84
• 致謝84-85
• 附錄85-131

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