本文關(guān)鍵詞：內(nèi)嗎啡肽-1及其類(lèi)似物構(gòu)效關(guān)系研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：阿片肽類(lèi)藥物一直以來(lái)被用于緩解臨床疼痛癥狀,這些物質(zhì)主要是通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)其鎮(zhèn)痛作用。1997年,Zadina等人首次從人腦和牛腦中分離出了內(nèi)嗎啡肽-1(Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2, EM-1)和內(nèi)嗎啡肽-2(Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2, EM-2)。同嗎啡相似,這兩種內(nèi)源性阿片肽也是作用于μ阿片受體(MOP受體)。根據(jù)大量研究結(jié)果顯示,內(nèi)嗎啡肽-1和內(nèi)嗎啡肽-2相比于嗎啡對(duì)MOP受體具有較高選擇性和親和性,故而可以產(chǎn)生較強(qiáng)鎮(zhèn)痛活性;但同時(shí)內(nèi)嗎啡肽也存在眾多缺陷,如酶解穩(wěn)定性差、鎮(zhèn)痛作用短暫、缺乏口服活性、不易透過(guò)血腦屏障等,限制了內(nèi)嗎啡肽類(lèi)在臨床上的廣泛應(yīng)用。因此,我們?cè)囅胪ㄟ^(guò)向內(nèi)嗎啡肽中引入非天然氨基酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,以期獲得一系列神經(jīng)肽受體的高效配體。在本文的研究中,主要將我們實(shí)驗(yàn)室自主合成的新型非天然氨基酸2-呋喃基-α-亞甲基-β-氨基丙氨酸((2-furyl)Map)引入EM-1結(jié)構(gòu)中并進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究。除此之外,我們還向EM-1中引入了三種非天然氨基酸Dmt、D-Ala、N-Me-D-Ala,使用EDC/HOBt液相合成方法合成了5個(gè)類(lèi)似物。隨后并對(duì)這些類(lèi)似物進(jìn)行了各種藥理活性檢測(cè),主要包括親和實(shí)驗(yàn)、離體生物活性實(shí)驗(yàn)、酶解實(shí)驗(yàn)以及各種在體鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)。我們發(fā)現(xiàn)這些類(lèi)似物對(duì)小鼠腦質(zhì)膜的穩(wěn)定性都有所增加,而僅類(lèi)似物3、7表現(xiàn)出高于EM-1的MOP受體親和活性、選擇性和離體生物活性。在這些類(lèi)似物中,類(lèi)似物3(Tyr-Pro-Trp-(2-furyl)Map-NH2)表現(xiàn)出較高的親和活性,其解離常數(shù)Kiμ=0.22nM,比EM-1高出10倍。在豚鼠離體回腸實(shí)驗(yàn)(GPI)中,IC50值為2.92nM,高于EM-1大約5倍。在溫浴甩尾實(shí)驗(yàn)中,側(cè)腦室給藥(i.c.v.)后類(lèi)似物3表現(xiàn)出強(qiáng)于EM-1的鎮(zhèn)痛作用,并且作用時(shí)間延長(zhǎng)；在其他各種鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)中,靜脈給藥后類(lèi)似物3均表現(xiàn)出顯著的體內(nèi)鎮(zhèn)痛活性,因此,我們推測(cè)類(lèi)似物3可以透過(guò)血腦屏障(BBB)進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。
【關(guān)鍵詞】：EMs MOP受體 (2-furyl)Map 鎮(zhèn)痛 血腦屏障
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R914;R965
【目錄】：

• 中文摘要3-4
• Abstract4-7
• 第一章 前言7-41
• 1.1 背景介紹7-8
• 1.2 內(nèi)嗎啡肽研究進(jìn)展8-26
• 1.2.1 內(nèi)嗎啡肽簡(jiǎn)介8-11
• 1.2.2 阿片系統(tǒng)與疼痛調(diào)節(jié)11
• 1.2.3 內(nèi)嗎啡肽構(gòu)效關(guān)系研究11-24
• 1.2.4 內(nèi)嗎啡肽非鎮(zhèn)痛效應(yīng)研究24-26
• 1.3 小結(jié)26-27
• 1.4 參考文獻(xiàn)27-41
• 第二章 內(nèi)嗎啡肽及其類(lèi)似物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與合成41-49
• 2.1 立題依據(jù)41-43
• 2.2 內(nèi)嗎啡肽及其類(lèi)似物的合成43-46
• 2.2.1 實(shí)驗(yàn)材料43
• 2.2.2 Boc-(2-furyl)Map-NH_2的合成43-44
• 2.2.3 多肽類(lèi)似物的合成方法44-46
• 2.2.4 理化性質(zhì)檢測(cè)與特征分析46
• 2.3 小結(jié)46
• 2.4 參考文獻(xiàn)46-49
• 第三章 內(nèi)嗎啡肽及其類(lèi)似物藥理學(xué)活性檢測(cè)49-73
• 3.1 實(shí)驗(yàn)材料與方法49-55
• 3.1.1 實(shí)驗(yàn)材料49-50
• 3.1.2 實(shí)驗(yàn)方法50-55
• 3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果55-66
• 3.2.1 阿片受體親和能力檢測(cè)55-56
• 3.2.2 離體生物活性檢測(cè)56-57
• 3.2.3 體外酶解穩(wěn)定性檢測(cè)57-58
• 3.2.4 在體鎮(zhèn)痛活性檢測(cè)58-66
• 3.3 討論66-68
• 3.4 參考文獻(xiàn)68-73
• 讀研期間科研成果73-75
• 致謝75-77
• 附錄77-86

【相似文獻(xiàn)】

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4 駐滬記者 康義瑤;生物類(lèi)似物安全性研究升溫[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2011年

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  本文關(guān)鍵詞：內(nèi)嗎啡肽-1及其類(lèi)似物構(gòu)效關(guān)系研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：336618