本文關(guān)鍵詞：鹽酸伊立替康新型載體材料微粒給藥系統(tǒng)的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：鹽酸伊立替康(Irinotecan hydrochloride,CPT-11)是喜樹堿的一種半合成衍生物，外觀為黃色結(jié)晶粉末，略有芳香味。九十年代抗癌藥物的三大發(fā)現(xiàn)之一，是一種療效確切、毒副作用較小的抗癌新藥，晚期大腸癌的特效藥，對(duì)于經(jīng)含5-氟尿嘧啶化療失敗的患者，本品可作為二線治療。同時(shí)對(duì)小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌及宮頸癌和卵巢癌亦有療效。 CPT-11溶于水和甲醇，微溶于氯仿和乙醇，在丙酮和乙醚中幾乎不溶。目前上市的鹽酸伊立替康產(chǎn)品僅有普通注射液。進(jìn)口品種是由美國(guó)輝瑞公司研發(fā)生產(chǎn)的“開普拓”（Campto），國(guó)內(nèi)目前有三家制藥企業(yè)在生產(chǎn)鹽酸伊立替康注射液產(chǎn)品，分別是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司的產(chǎn)品“艾力”（注射用鹽酸伊立替康），齊魯制藥（海南）有限公司和上海創(chuàng)諾制藥有限公司的產(chǎn)品（產(chǎn)品名稱均為：鹽酸伊立替康注射液）。該藥在劑量較大時(shí)可引起嚴(yán)重的腹瀉和骨髓抑制，這兩種不良反應(yīng)被認(rèn)為與劑型相關(guān)的毒性。利用制劑手段制備合適的給藥系統(tǒng)，降低藥物的毒副作用就顯得尤為必要。 聚合物膠束是利用兩親性嵌段共聚物在水相中自組裝形成的，1984年由Bader等人首次提出將其作為藥物載體。疏水性部分形成疏水內(nèi)核同時(shí)親水性部分形成外殼，該核殼結(jié)構(gòu)的膠束具有納米級(jí)別粒徑，包裹藥物后能夠改善藥物在體內(nèi)的分布和循環(huán)時(shí)間，提高靶向部位藥物濃度，降低毒副作用，提高治療效果。本課題以合成的mPEG-PCL作為制備膠束的載體材料，制備鹽酸伊立替康的膠束給藥系統(tǒng)。 核殼結(jié)構(gòu)的膠束對(duì)于脂溶性好的藥物有較好的包載效果，而鹽酸伊立替康是一水溶性較好的藥物，進(jìn)行膠束制備時(shí)不易被包裹進(jìn)入內(nèi)部疏水核心。該課題在研究時(shí)，首先對(duì)原料藥鹽酸伊立替康進(jìn)行修飾和改性，制備成磷脂復(fù)合物后進(jìn)行載體材料的包裹，，制備聚合物膠束給藥系統(tǒng)。 本文制備鹽酸伊立替康磷脂復(fù)合物，以三氯甲烷為反應(yīng)溶劑，通過(guò)單因素考察和正交試驗(yàn)，篩選優(yōu)化磷脂復(fù)合物制備的最佳處方和制備工藝如下：CPT-11與磷脂的投料比為1:5，在45℃下恒溫磁力攪拌反應(yīng)1.5h，復(fù)合完成后加入乙醚復(fù)溶除去未包封的藥物，即得鹽酸伊立替康磷脂復(fù)合物。采用高效液相色譜法測(cè)定復(fù)合率達(dá)98.65%。測(cè)定所制備復(fù)合物的油水分配系數(shù)及DSC表征，結(jié)果顯示復(fù)合物的形成顯著增加了原料藥物的脂溶性。 以制備成的復(fù)合物為活性成分，采用mPEG-PCL作為載體材料，制備聚合物膠束給藥系統(tǒng)。通過(guò)篩選膠束制備方法、有機(jī)相的溶劑種類、有機(jī)相與水相的比例、載體材料的使用量及攪拌時(shí)間等因素，對(duì)制備處方和工藝進(jìn)行了單因素優(yōu)化。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)，進(jìn)行處方工藝的進(jìn)一步優(yōu)化。其制備方法如下：精密稱取載體材料100mg，溶于2ml的二氯甲烷中，加入磷脂復(fù)合物乙醇液1ml進(jìn)行混勻，滴加到攪拌下的雙蒸水中，雙蒸水的用量為10ml。在攪拌下除去有機(jī)溶劑過(guò)濾即得載藥膠束。通過(guò)掃描電鏡觀察所制備膠束的形態(tài)，為球形或近球形的形狀。通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射儀進(jìn)行粒徑及粒度分布和Zeta電位的測(cè)定，mPP2k空白膠束平均粒徑57.88nm，mPP2k載藥膠束的平均粒徑125.6nm，mPP5k空白膠束的平均粒徑90.47nm，mPP5k載藥膠束的平均粒徑156.20nm；電位情況：mPP2k空白膠束Zeta平均電位-15.03mV，mPP2k載藥膠束的平均電位值-14.2mV， mPP5k空白膠束的平均電位-12.3mV，mPP5k載藥膠束的平均電位-7.35mV。利用高效液相色譜法測(cè)定膠束給藥系統(tǒng)的包封率平均為61.32%，載藥量平均為2.88%。 本課題通過(guò)對(duì)鹽酸伊立替康進(jìn)行磷脂復(fù)合物制備改善原料藥的親脂性，然后用兩親性載體材料進(jìn)行包裹，成功制備了鹽酸伊立替康膠束給藥系統(tǒng)。制備方法簡(jiǎn)單易行，所得膠束粒徑分布較均勻，呈球形或者類球形。本研究為鹽酸伊立替康靶向給藥研究奠定了一定的基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：鹽酸伊立替康 磷脂復(fù)合物 兩親性嵌段共聚物 膠束給藥系統(tǒng) 包封率 載藥量
【學(xué)位授予單位】：四川抗菌素工業(yè)研究所
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

• 摘要7-9
• Abstract9-11
• 第一章 緒論11-21
• 一 課題來(lái)源與研究背景11-18
• 1 腫瘤、結(jié)直腸癌及化療藥物概述11-14
• 2 鹽酸伊立替康簡(jiǎn)介14-16
• 3 磷脂復(fù)合物概述16-17
• 4 膠束給藥系統(tǒng)概述17-18
• 二 選題依據(jù)及主要研究?jī)?nèi)容18-21
• 1 選題依據(jù)及課題的必要性和可行性18-19
• 2 論文的主要研究?jī)?nèi)容19-21
• 第二章 鹽酸伊立替康分析方法的建立21-32
• 一 儀器與試藥21-22
• 1 儀器21
• 2 試藥21-22
• 二 試驗(yàn)方法與結(jié)果22-31
• 1 鹽酸伊立替康體外分析方法的建立22-29
• 1.1 檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇22-26
• 1.2 色譜條件26
• 1.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制26-27
• 1.4 精密度試驗(yàn)27-29
• 1.5 回收率試驗(yàn)29
• 2 鹽酸伊立替康磷脂復(fù)合物復(fù)合率的測(cè)定29-30
• 2.1 復(fù)合率的概念及表示方法29-30
• 2.2 復(fù)合率的測(cè)定方法及影響因素30
• 3 鹽酸伊立替康納米膠束給藥系統(tǒng)包封率和載藥量的測(cè)定30-31
• 3.1 包封率及載藥量的概念30
• 3.2 包封率和載藥量的測(cè)定30-31
• 三 小結(jié)與討論31-32
• 第三章 鹽酸伊立替康磷脂復(fù)合物的制備及理化性質(zhì)研究32-49
• 一 試驗(yàn)儀器與試藥32-33
• 1 儀器32
• 2 試藥32-33
• 二 試驗(yàn)方法與結(jié)果33-47
• 1 制備方法33
• 2 鹽酸伊立替康磷脂復(fù)合物制備的單因素影響試驗(yàn)33-38
• 2.1 復(fù)合反應(yīng)溶劑的選擇33-34
• 2.2 復(fù)合反應(yīng)時(shí)間的影響34-35
• 2.3 復(fù)合反應(yīng)溫度的影響35-36
• 2.4 鹽酸伊立替康與磷脂的投料比的影響36-37
• 2.5 鹽酸伊立替康反應(yīng)初始濃度（復(fù)合溶劑用量）的影響37-38
• 3 鹽酸伊立替康磷脂復(fù)合物制備工藝的正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)38-41
• 3.1 正交試驗(yàn)各因素和水平的確定38-39
• 3.2 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果39-41
• 4 鹽酸伊立替康磷脂復(fù)合物處方確定及制備工藝流程41-42
• 5 制備工藝的重現(xiàn)性考察42
• 6 磷脂復(fù)合物的性質(zhì)及結(jié)構(gòu)確證42-47
• 6.1 脂水分配系數(shù)的測(cè)定42-43
• 6.2 差示掃描量熱法43-47
• 三 小結(jié)與討論47-49
• 1 反應(yīng)溶劑的選擇47
• 2 反應(yīng)溫度的選擇47-48
• 3 不同藥物初始濃度對(duì)復(fù)合率的影響48
• 4 DSC 樣品制備48-49
• 第四章 鹽酸伊立替康復(fù)合物膠束給藥系統(tǒng)制備工藝研究49-62
• 一 試驗(yàn)儀器與試藥49-50
• 1 試驗(yàn)儀器49
• 2 主要試藥49-50
• 二 試驗(yàn)方法與結(jié)果50-60
• 1 兩親性載體材料 mPEG-PCL 的制備及臨界膠束濃度（CMC）測(cè)定50-52
• 1.1 載體材料的制備50-51
• 1.2 臨界膠束濃度的測(cè)定51-52
• 2 鹽酸伊立替康復(fù)合物膠束制備方法的篩選52-53
• 2.1 薄膜分散法52
• 2.2 透析法52
• 2.3 溶劑蒸發(fā)法52-53
• 3 鹽酸伊立替康膠束制備的單因素影響試驗(yàn)53-58
• 3.1 反應(yīng)溶劑的選擇53-54
• 3.2 有機(jī)相與水相的比例54-55
• 3.3 聚合物材料用量對(duì)膠束包封率的影響55-56
• 3.4 攪拌時(shí)間的影響56-58
• 4 鹽酸伊立替康復(fù)合物納米膠束制備工藝的正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)58-60
• 4.1 正交試驗(yàn)各因素和水平的確定及試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)58
• 4.2 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果58-60
• 5 鹽酸伊立替康復(fù)合物膠束給藥系統(tǒng)的處方及制備工藝流程60
• 6 制備工藝的重現(xiàn)性考察60
• 三 小結(jié)與討論60-62
• 第五章 鹽酸伊立替膠束給藥系統(tǒng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)62-68
• 一 質(zhì)量評(píng)價(jià)62-67
• 1 基本形態(tài)62-63
• 2 粒徑及分布63-64
• 3 Zeta 電位測(cè)定64-66
• 4 包封率及載藥量的測(cè)定66-67
• 二 小結(jié)與討論67-68
• 1 影響聚合物膠束載藥能力的因素67
• 2 Zeta 電位67-68
• 第六章 總結(jié)與展望68-72
• 一 課題總結(jié)與創(chuàng)新性68-70
• 1 課題內(nèi)容總結(jié)68-69
• 2 課題的創(chuàng)新性探討69-70
• 二 問(wèn)題與展望70-72
• 1 課題工作的完善70
• 2 研究展望及發(fā)展前景70-72
• 參考文獻(xiàn)72-75
• 綜述75-84
• 參考文獻(xiàn)81-84
• 致謝84-85
• 附錄 碩士期間主要科研成果85

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 朱雅俊;梁國(guó)華;吳建華;;伊立替康聯(lián)合5-Fu/CF持續(xù)靜脈滴注治療晚期大腸癌的臨床觀察[J];工企醫(yī)刊;2007年04期

2 王麗焱;抗腫瘤藥伊立替康的研究進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊(cè);2004年01期

3 韓新峰;;國(guó)際抗腫瘤藥物市場(chǎng)趨勢(shì)及制劑技術(shù)進(jìn)展[J];河北工業(yè)科技;2010年03期

4 孫建海;馬速;彭明娥;;伊立替康聯(lián)合卡培他濱治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察[J];臨床腫瘤學(xué)雜志;2008年01期

5 高勇;劉揚(yáng)清;易竹筠;李元媛;宣恒報(bào);萬(wàn)一元;徐麗娟;;伊立替康、奧沙利鉑及氟尿嘧啶對(duì)人大腸癌LoVo細(xì)胞株作用的實(shí)驗(yàn)研究[J];臨床腫瘤學(xué)雜志;2008年03期

6 宋穎秋;伍鋼;李貴玲;陳靜;曹如波;尹中元;朱芳;;鹽酸伊立替康對(duì)局部晚期宮頸癌放射增敏的臨床研究[J];臨床腫瘤學(xué)雜志;2008年08期

7 魏偉;鄧英杰;張睿智;曹金娜;李文秀;高曉非;;硫酸銨梯度法制備鹽酸伊立替康脂質(zhì)體及體外釋放的研究[J];中國(guó)藥劑學(xué)雜志(網(wǎng)絡(luò)版);2009年01期

8 李海金;董良;李英;陳亞男;尚官敏;;伊立替康聯(lián)合奧沙利鉑治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J];中華腫瘤防治雜志;2010年03期

9 張燕;陶敏;;627例大腸癌患者的綜合分析[J];四川醫(yī)學(xué);2010年09期

10 李哲;王紹寧;黃微葳;鄧意輝;;鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的制備及包封率的測(cè)定[J];沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào);2011年09期

  本文關(guān)鍵詞：鹽酸伊立替康新型載體材料微粒給藥系統(tǒng)的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：336501