本文關(guān)鍵詞：鹽酸伊立替康新型載體材料微粒給藥系統(tǒng)的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：鹽酸伊立替康(Irinotecan hydrochloride,CPT-11)是喜樹堿的一種半合成衍生物，外觀為黃色結(jié)晶粉末，略有芳香味。九十年代抗癌藥物的三大發(fā)現(xiàn)之一，是一種療效確切、毒副作用較小的抗癌新藥，晚期大腸癌的特效藥，對于經(jīng)含5-氟尿嘧啶化療失敗的患者，本品可作為二線治療。同時對小細胞和非小細胞肺癌及宮頸癌和卵巢癌亦有療效。 CPT-11溶于水和甲醇，微溶于氯仿和乙醇，在丙酮和乙醚中幾乎不溶。目前上市的鹽酸伊立替康產(chǎn)品僅有普通注射液。進口品種是由美國輝瑞公司研發(fā)生產(chǎn)的“開普拓”（Campto），國內(nèi)目前有三家制藥企業(yè)在生產(chǎn)鹽酸伊立替康注射液產(chǎn)品，分別是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司的產(chǎn)品“艾力”（注射用鹽酸伊立替康），齊魯制藥（海南）有限公司和上海創(chuàng)諾制藥有限公司的產(chǎn)品（產(chǎn)品名稱均為：鹽酸伊立替康注射液）。該藥在劑量較大時可引起嚴重的腹瀉和骨髓抑制，這兩種不良反應被認為與劑型相關(guān)的毒性。利用制劑手段制備合適的給藥系統(tǒng)，降低藥物的毒副作用就顯得尤為必要。 聚合物膠束是利用兩親性嵌段共聚物在水相中自組裝形成的，1984年由Bader等人首次提出將其作為藥物載體。疏水性部分形成疏水內(nèi)核同時親水性部分形成外殼，該核殼結(jié)構(gòu)的膠束具有納米級別粒徑，包裹藥物后能夠改善藥物在體內(nèi)的分布和循環(huán)時間，提高靶向部位藥物濃度，降低毒副作用，提高治療效果。本課題以合成的mPEG-PCL作為制備膠束的載體材料，制備鹽酸伊立替康的膠束給藥系統(tǒng)。 核殼結(jié)構(gòu)的膠束對于脂溶性好的藥物有較好的包載效果，而鹽酸伊立替康是一水溶性較好的藥物，進行膠束制備時不易被包裹進入內(nèi)部疏水核心。該課題在研究時，首先對原料藥鹽酸伊立替康進行修飾和改性，制備成磷脂復合物后進行載體材料的包裹，，制備聚合物膠束給藥系統(tǒng)。 本文制備鹽酸伊立替康磷脂復合物，以三氯甲烷為反應溶劑，通過單因素考察和正交試驗，篩選優(yōu)化磷脂復合物制備的最佳處方和制備工藝如下：CPT-11與磷脂的投料比為1:5，在45℃下恒溫磁力攪拌反應1.5h，復合完成后加入乙醚復溶除去未包封的藥物，即得鹽酸伊立替康磷脂復合物。采用高效液相色譜法測定復合率達98.65%。測定所制備復合物的油水分配系數(shù)及DSC表征，結(jié)果顯示復合物的形成顯著增加了原料藥物的脂溶性。 以制備成的復合物為活性成分，采用mPEG-PCL作為載體材料，制備聚合物膠束給藥系統(tǒng)。通過篩選膠束制備方法、有機相的溶劑種類、有機相與水相的比例、載體材料的使用量及攪拌時間等因素，對制備處方和工藝進行了單因素優(yōu)化。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計正交設(shè)計試驗，進行處方工藝的進一步優(yōu)化。其制備方法如下：精密稱取載體材料100mg，溶于2ml的二氯甲烷中，加入磷脂復合物乙醇液1ml進行混勻，滴加到攪拌下的雙蒸水中，雙蒸水的用量為10ml。在攪拌下除去有機溶劑過濾即得載藥膠束。通過掃描電鏡觀察所制備膠束的形態(tài)，為球形或近球形的形狀。通過動態(tài)光散射儀進行粒徑及粒度分布和Zeta電位的測定，mPP2k空白膠束平均粒徑57.88nm，mPP2k載藥膠束的平均粒徑125.6nm，mPP5k空白膠束的平均粒徑90.47nm，mPP5k載藥膠束的平均粒徑156.20nm；電位情況：mPP2k空白膠束Zeta平均電位-15.03mV，mPP2k載藥膠束的平均電位值-14.2mV， mPP5k空白膠束的平均電位-12.3mV，mPP5k載藥膠束的平均電位-7.35mV。利用高效液相色譜法測定膠束給藥系統(tǒng)的包封率平均為61.32%，載藥量平均為2.88%。 本課題通過對鹽酸伊立替康進行磷脂復合物制備改善原料藥的親脂性，然后用兩親性載體材料進行包裹，成功制備了鹽酸伊立替康膠束給藥系統(tǒng)。制備方法簡單易行，所得膠束粒徑分布較均勻，呈球形或者類球形。本研究為鹽酸伊立替康靶向給藥研究奠定了一定的基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：鹽酸伊立替康 磷脂復合物 兩親性嵌段共聚物 膠束給藥系統(tǒng) 包封率 載藥量
【學位授予單位】：四川抗菌素工業(yè)研究所
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R943
【目錄】：

• 摘要7-9
• Abstract9-11
• 第一章 緒論11-21
• 一 課題來源與研究背景11-18
• 1 腫瘤、結(jié)直腸癌及化療藥物概述11-14
• 2 鹽酸伊立替康簡介14-16
• 3 磷脂復合物概述16-17
• 4 膠束給藥系統(tǒng)概述17-18
• 二 選題依據(jù)及主要研究內(nèi)容18-21
• 1 選題依據(jù)及課題的必要性和可行性18-19
• 2 論文的主要研究內(nèi)容19-21
• 第二章 鹽酸伊立替康分析方法的建立21-32
• 一 儀器與試藥21-22
• 1 儀器21
• 2 試藥21-22
• 二 試驗方法與結(jié)果22-31
• 1 鹽酸伊立替康體外分析方法的建立22-29
• 1.1 檢測波長的選擇22-26
• 1.2 色譜條件26
• 1.3 標準曲線的繪制26-27
• 1.4 精密度試驗27-29
• 1.5 回收率試驗29
• 2 鹽酸伊立替康磷脂復合物復合率的測定29-30
• 2.1 復合率的概念及表示方法29-30
• 2.2 復合率的測定方法及影響因素30
• 3 鹽酸伊立替康納米膠束給藥系統(tǒng)包封率和載藥量的測定30-31
• 3.1 包封率及載藥量的概念30
• 3.2 包封率和載藥量的測定30-31
• 三 小結(jié)與討論31-32
• 第三章 鹽酸伊立替康磷脂復合物的制備及理化性質(zhì)研究32-49
• 一 試驗儀器與試藥32-33
• 1 儀器32
• 2 試藥32-33
• 二 試驗方法與結(jié)果33-47
• 1 制備方法33
• 2 鹽酸伊立替康磷脂復合物制備的單因素影響試驗33-38
• 2.1 復合反應溶劑的選擇33-34
• 2.2 復合反應時間的影響34-35
• 2.3 復合反應溫度的影響35-36
• 2.4 鹽酸伊立替康與磷脂的投料比的影響36-37
• 2.5 鹽酸伊立替康反應初始濃度（復合溶劑用量）的影響37-38
• 3 鹽酸伊立替康磷脂復合物制備工藝的正交設(shè)計試驗38-41
• 3.1 正交試驗各因素和水平的確定38-39
• 3.2 正交試驗設(shè)計及結(jié)果39-41
• 4 鹽酸伊立替康磷脂復合物處方確定及制備工藝流程41-42
• 5 制備工藝的重現(xiàn)性考察42
• 6 磷脂復合物的性質(zhì)及結(jié)構(gòu)確證42-47
• 6.1 脂水分配系數(shù)的測定42-43
• 6.2 差示掃描量熱法43-47
• 三 小結(jié)與討論47-49
• 1 反應溶劑的選擇47
• 2 反應溫度的選擇47-48
• 3 不同藥物初始濃度對復合率的影響48
• 4 DSC 樣品制備48-49
• 第四章 鹽酸伊立替康復合物膠束給藥系統(tǒng)制備工藝研究49-62
• 一 試驗儀器與試藥49-50
• 1 試驗儀器49
• 2 主要試藥49-50
• 二 試驗方法與結(jié)果50-60
• 1 兩親性載體材料 mPEG-PCL 的制備及臨界膠束濃度（CMC）測定50-52
• 1.1 載體材料的制備50-51
• 1.2 臨界膠束濃度的測定51-52
• 2 鹽酸伊立替康復合物膠束制備方法的篩選52-53
• 2.1 薄膜分散法52
• 2.2 透析法52
• 2.3 溶劑蒸發(fā)法52-53
• 3 鹽酸伊立替康膠束制備的單因素影響試驗53-58
• 3.1 反應溶劑的選擇53-54
• 3.2 有機相與水相的比例54-55
• 3.3 聚合物材料用量對膠束包封率的影響55-56
• 3.4 攪拌時間的影響56-58
• 4 鹽酸伊立替康復合物納米膠束制備工藝的正交設(shè)計試驗58-60
• 4.1 正交試驗各因素和水平的確定及試驗方案設(shè)計58
• 4.2 正交試驗設(shè)計及結(jié)果58-60
• 5 鹽酸伊立替康復合物膠束給藥系統(tǒng)的處方及制備工藝流程60
• 6 制備工藝的重現(xiàn)性考察60
• 三 小結(jié)與討論60-62
• 第五章 鹽酸伊立替膠束給藥系統(tǒng)的質(zhì)量評價62-68
• 一 質(zhì)量評價62-67
• 1 基本形態(tài)62-63
• 2 粒徑及分布63-64
• 3 Zeta 電位測定64-66
• 4 包封率及載藥量的測定66-67
• 二 小結(jié)與討論67-68
• 1 影響聚合物膠束載藥能力的因素67
• 2 Zeta 電位67-68
• 第六章 總結(jié)與展望68-72
• 一 課題總結(jié)與創(chuàng)新性68-70
• 1 課題內(nèi)容總結(jié)68-69
• 2 課題的創(chuàng)新性探討69-70
• 二 問題與展望70-72
• 1 課題工作的完善70
• 2 研究展望及發(fā)展前景70-72
• 參考文獻72-75
• 綜述75-84
• 參考文獻81-84
• 致謝84-85
• 附錄 碩士期間主要科研成果85

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

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  本文關(guān)鍵詞：鹽酸伊立替康新型載體材料微粒給藥系統(tǒng)的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：336501