發(fā)布時(shí)間：2017-04-24 19:11

  本文關(guān)鍵詞：免疫活性肽Tα1模擬物的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：免疫活性肽是多肽類物質(zhì)中比較特殊的一類,它是細(xì)胞信號(hào)傳遞物質(zhì),存在于生物體內(nèi),行使免疫功能。它具有通過刺激機(jī)體淋巴細(xì)胞(簡(jiǎn)稱為T細(xì)胞)使之快速增殖,且增強(qiáng)巨噬細(xì)胞在生物體內(nèi)的吞噬作用。這些作用使得機(jī)體對(duì)外界病原體感染的抵御能力獲得了提高,并且具有抗腫瘤功效。胸腺法新(Thymalfasin,簡(jiǎn)寫為Tα1)最早是人們?cè)趧?dòng)物胸腺素組分中發(fā)現(xiàn)一類特殊的物質(zhì),它的序列結(jié)構(gòu)中包含二十八個(gè)氨基酸殘基,分子量為三千一百零八,是一種具有免疫活性的多肽。藥理作用,一方面它通過刺激淋巴細(xì)胞絲裂原促進(jìn)T細(xì)胞成熟并促使其分泌各種淋巴因子,這些淋巴因子和人體免疫系統(tǒng)相關(guān),如干擾素γ(γ-IFN)、白介素2(IL-2)等。另一方面它促使NK細(xì)胞聚集,增加細(xì)胞毒水平。Tα1在臨床上也獲得了許多成功的應(yīng)用,如針對(duì)惡性腫瘤、免疫缺陷病、自身免疫病及慢性感染的治療。Tα1是非常好的免疫活性肽,但是大多數(shù)肽類藥物一樣,在臨床治療時(shí)有許多局限。其中酶解穩(wěn)定性差就是導(dǎo)致之一問題的原因之一,因此如何解決這一難題成為一個(gè)重要的課題。隨著研究的推進(jìn),多種解決方案被發(fā)現(xiàn),其中一種方案就是修飾肽類藥物自身的結(jié)構(gòu),增加其酶解穩(wěn)定性,并且保持或增強(qiáng)肽的活性。本課題研究的是經(jīng)β-氨基酸修飾取代而改造后的多肽藥物,簡(jiǎn)稱為β-肽。β-肽與天然存在的α-肽類似,同樣具有如α螺旋、β折疊及轉(zhuǎn)角這些空間二級(jí)結(jié)構(gòu),與α-肽相似的結(jié)構(gòu)使其生物學(xué)活性也與對(duì)應(yīng)的α-肽相似。β-肽特殊性表現(xiàn)在對(duì)多肽酶以及代謝轉(zhuǎn)換酶穩(wěn)定,可以抵抗生物體內(nèi)酶的降解,使肽類藥物在生物體內(nèi)的半衰期延長(zhǎng),進(jìn)而提高了其生物利用度,因而β-肽在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域占有重要地位。本論文的研究?jī)?nèi)容是含有β-氨基酸Tα1模擬物(簡(jiǎn)稱STα1)的制劑研究。STα1系利用固相合成法合成的由28個(gè)氨基酸組成的免疫活性肽,即以Tα1為模板,在其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,為了增加其體內(nèi)酶解穩(wěn)定性進(jìn)行了β氨基酸替換,以β-X替換其第2、6、14、20位的氨基酸。本文主要是對(duì)STα1制劑的處方進(jìn)行研究、對(duì)制劑的生物學(xué)活性進(jìn)行測(cè)定,并以Tα1為對(duì)照對(duì)其制劑的初步藥效學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)。本研究組參照文獻(xiàn)報(bào)道,對(duì)STα1凍干粉針制劑的賦形劑、pH、緩沖體系進(jìn)行了研究篩選,通過有關(guān)物質(zhì)含量的變化對(duì)不同的處方進(jìn)行了評(píng)價(jià),最終我們確定的制劑處方是右旋糖酐與蔗糖作為賦形劑,枸櫞酸-枸櫞酸鈉作為緩沖鹽,且pH為6.0~7.5。該處方在冷藏條件下可以穩(wěn)定的儲(chǔ)存一年以上。通過與日達(dá)仙(Tα1)對(duì)照,用體外玫瑰花結(jié)實(shí)驗(yàn)對(duì)STα1制劑體外活性進(jìn)行了研究,研究結(jié)果證實(shí)STα1低濃度范圍活性明顯優(yōu)于Tα1,且STα1最佳濃度(1.5ug/ml)約為Tα1的最佳濃度(6.25ug/ml)的四分之一。在初步藥效學(xué)研究中,在荷lewis肺癌小鼠模型上,STα1能夠輔助化療藥物(順鉑)對(duì)腫瘤有明顯的抑制作用,這個(gè)作用體現(xiàn)在抑瘤率上,進(jìn)一步數(shù)據(jù)表明STα1是通過對(duì)脾臟系數(shù)和免疫因子CD4+/CD8+的影響而產(chǎn)生的作用。實(shí)驗(yàn)證明STα1對(duì)順鉑抗小鼠lewis肺癌的治療是有效的。本論文的研究結(jié)果為其它肽類藥物開發(fā)提供了借鑒,為具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1類新藥STα1的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：免疫活性肽Tα1模擬物 制劑研究 體外活性 初步藥效學(xué)研究
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R945
【目錄】：

• 摘要4-6
• abstract6-11
• 第1章 緒論11-19
• 1.1 免疫活性肽Tα1 及其研究現(xiàn)狀11-14
• 1.1.1 免疫活性肽11-12
• 1.1.2 Tα1 在臨床中的應(yīng)用12-14
• 1.2 肽類藥物結(jié)構(gòu)改造14-16
• 1.2.1 肽的修飾及改造14-15
• 1.2.2 β-肽及其研究現(xiàn)狀15-16
• 1.3 免疫活性肽Tα1 模擬物16-17
• 1.4 本論文的設(shè)計(jì)思想17-19
• 第2章 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容19-42
• 2.1 制劑處方研究19-32
• 2.1.1 實(shí)驗(yàn)材料、儀器及檢測(cè)方法19-20
• 2.1.2 制劑處方研究實(shí)驗(yàn)方法20-24
• 2.1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果24-32
• 2.2 制劑生物學(xué)活性研究32-36
• 2.2.1 試驗(yàn)材料及儀器32-33
• 2.2.2 體外活性測(cè)定試驗(yàn)方法33-34
• 2.2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果34-36
• 2.3 制劑初步藥效學(xué)研究36-42
• 2.3.1 材料及儀器36-37
• 2.3.2 制劑初步藥效學(xué)試驗(yàn)方法37-39
• 2.3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果39-42
• 第3章 結(jié)論42-44
• 參考文獻(xiàn)44-49
• 作者簡(jiǎn)介及在學(xué)期間所取得的科研成果49-50
• 致謝50

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：324808