本文關(guān)鍵詞：4-取代吲哚類及苯二氮卓類化合物的設(shè)計、合成及抗腫瘤活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：自從鹽酸氮芥用于治療腫瘤以來,抗腫瘤藥物研究已經(jīng)有七十多年歷史,但大部分抗腫瘤藥物存在治療效果低、毒副作用大等問題。近年來,以格列衛(wèi)為代表的小分子靶向抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn),為腫瘤患者的治療帶來新希望,多個替尼類藥物成為臨床首選藥物。隨著靶向藥物的廣泛應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)該類藥物存在易耐藥、價格昂貴的缺點(diǎn),使得基于腫瘤新靶點(diǎn)和新機(jī)制研發(fā)高效、低毒靶向藥物成為抗腫瘤藥物研究領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本論文采用骨架躍遷藥物設(shè)計方法分別對Neddylation通路和p53-MDM2通路進(jìn)行小分子抑制劑的設(shè)計、合成及抗腫瘤活性研究。一、4-取代吲哚類化合物的設(shè)計、合成及抗腫瘤活性研究NEDD8是人類由nedd8基因編碼的一種蛋白,結(jié)構(gòu)與功能與泛素分子相似。在E1活化酶(NAE)、E2結(jié)合酶及E3連接酶的催化作用下,NEDD8連接到相應(yīng)的靶蛋白,對靶蛋白進(jìn)行修飾及調(diào)控,稱為Neddylation。Cullin-RING連接酶(CRLs)是E3連接酶最大的超家族,對泛素化途徑及關(guān)鍵信號蛋白進(jìn)行調(diào)控,控制各種不同細(xì)胞蛋白的降解。通過調(diào)控CRLs,Neddylation可以調(diào)控細(xì)胞周期、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及腫瘤形成等過程。在很多腫瘤患者中,NEDD8通路過度表達(dá)導(dǎo)致CRLs非正常激活,抑制Neddylation通路成為治療惡性腫瘤的一個新策略。NAE抑制劑能干擾CRL底物蛋白質(zhì)的降解,導(dǎo)致底物蛋白在胞內(nèi)蓄積,持續(xù)的Neddylation通路抑制引發(fā)細(xì)胞周期依賴性的DNA再復(fù)制,導(dǎo)致細(xì)胞周期S期DNA合成失調(diào),最終激活細(xì)胞凋亡機(jī)制。目前為止沒有NAE抑制劑進(jìn)入臨床,首個選擇性NAE抑制劑MLN4924處于I期臨床試驗(yàn)。我們采用骨架躍遷的設(shè)計思路,基于MLN4924的全合成路線,設(shè)計合成出8個4-取代吲哚類及吲唑類新型NAE抑制劑。體外抗腫瘤活性研究表明,所有的化合物對7種腫瘤細(xì)胞株均體現(xiàn)出較好的活性,表明化合物與陽性對照藥MLN4924一致,具有廣譜抗腫瘤活性。其中化合物28對人骨肉瘤細(xì)胞Saos-2、人肺腺癌細(xì)胞H1299、人骨肉瘤細(xì)胞U2 OS和人腸癌細(xì)胞HCT116細(xì)胞株活性最好,分別為3.4、8.62、11.04和11.06μM�；衔�19b對PANC-1細(xì)胞株的48h凋亡率達(dá)60.5%,細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)表明19b和28阻滯細(xì)胞分裂在G2/M期。二、苯二氮卓類化合物的設(shè)計、合成及抗腫瘤活性研究作為抑癌基因,p53蛋白在細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯等過程中起到非常重要的作用。研究表明p53與MDM2蛋白形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路,抑制p53-MDM2相互作用,可以上調(diào)p53蛋白水平,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。因此,p53-MDM2抑制劑成為治療腫瘤的另一種新策略�；谏镫娮拥扰旁�,我們設(shè)計合成出一類苯二氮卓類p53-MDM2小分子抑制劑。體外生物活性評價表明,化合物顯示出較好的蛋白結(jié)合抑制活性和抗腫瘤活性。其中化合物43對人骨肉瘤細(xì)胞系U-2 OS的IC50達(dá)到4.17μM,優(yōu)于陽性對照藥nutlin-3。分子對接研究發(fā)現(xiàn)苯二氮卓類化合物能插入MDM2的三個關(guān)鍵氨基酸殘基空腔與蛋白產(chǎn)生作用。
【關(guān)鍵詞】：NAE MLN4924 p53-MDM2 苯二氮卓 抗腫瘤
【學(xué)位授予單位】：寧夏醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914;R96
【目錄】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-8
• 符號說明8-10
• 前言10-12
• 第一章 4-取代吲哚類化合物的設(shè)計、合成及抗腫瘤活性研究12-51
• 一、設(shè)計思想12-13
• 二、化學(xué)合成13-18
• 三、實(shí)驗(yàn)部分18-41
• 四、生物活性評價41-49
• 五、結(jié)論49
• 參考文獻(xiàn)49-51
• 第二章 三氮唑并苯二氮卓小分子抑制劑的設(shè)計、合成及抗腫瘤活性研究51-65
• 一、設(shè)計思想53-55
• 二、化學(xué)合成55-56
• 三、實(shí)驗(yàn)部分56-58
• 四、生物活性評價58-61
• 五、結(jié)論61
• 參考文獻(xiàn)61-65
• 文獻(xiàn)綜述65-79
• 綜述參考文獻(xiàn)74-79
• 致謝79-81
• 在讀期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文81-82
• 附圖82-139

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本文編號：322384