本文關鍵詞：一類血管緊張素轉化酶抑制劑類似物的設計、合成與活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：新型血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)的開發(fā)一直是抗高血壓藥物研發(fā)領域的研究熱點。本論文基于中藥的“君臣佐使”配伍理論,依據(jù)“組合中藥分子化學”的研究策略,將“君”“臣”“佐”“使”分子庫中的藥效小分子通過一定的化學鍵拼合,設計、合成了一系列較為系統(tǒng)的抑制ACE酶活性的化合物。脯氨酸是一系列ACEI藥物分子的核心結構；丹參在中藥降壓組方中應用非常廣泛,丹參素作為其活性物質發(fā)揮著重要作用；冰片作為芳香開竅類藥物具有引經、開竅的作用。本論文選用“君”分子脯氨酸、“臣”分子庫中的丹參素、“佐”分子庫中的丙氨酸、“使”分子庫中的脂溶性冰片和水溶性N-甲基哌嗪,通過不同組合方式進行化學拼合,合成了一系列目標化合物,并進行體外和體內抑制ACE酶活性的測試。本文分四章內容進行介紹：第一章,對高血壓及西藥降壓藥、中藥降壓藥、中西藥結合降壓藥和ACEI進行整體概述,并簡述了“組合中藥分子化學”的研究策略。第二章,基于“君臣佐使”配伍理論,依據(jù)“組合中藥分子化學”的研究策略,構建ACEI類似物的設計思路。第三章,目標化合物的合成路線設計與合成。合成了脂溶性“君-臣-佐-使”(丹參素-Ala-Pro-.冰片)、水溶性“君-臣-佐-使”(丹參素-Ala-Pro-N-甲基哌嗪)、“君-臣-佐”(丹參素-Ala-Pro)、“君-臣-使”(丹參素-Pro-冰片)、脂溶性“君-佐-使”(Ala-Pro-冰片)、水溶性“君-佐-使”(Ala-Pro-N-甲基哌嗪)、“君-佐”(Ala-Pro)、“君-臣”(丹參素-Pro)、“君-使”(Pro-冰片)等不同組合的、較為系統(tǒng)的9個目標化合物及11個中間體,并用1H NMR、13C HMR、MS對化合物進行了結構表征。第四章,對所合成的化合物進行體外、體內抑制ACE酶活性的研究,發(fā)現(xiàn)9個目標化合物對ACE酶有不同程度的抑制作用。在外周系統(tǒng)(腎)中,水溶性“君-臣-佐-使”化合物對ACE的抑制作用較好于脂溶性“君-臣-佐-使”化合物,并且“臣”、“佐”、“使”各分子基團對整體藥物分子抑制ACE酶活性的貢獻程度也有所不同,其中“臣”分子基團的貢獻作用較為明顯。
【關鍵詞】：“君臣佐使”配伍 組合中藥分子化學 血管緊張素轉化酶抑制劑 設計與合成 活性研究
【學位授予單位】：西北大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914;R96
【目錄】：

• 中文摘要3-5
• Abstract5-11
• 第一章 緒論11-27
• 1.1 研究背景11-12
• 1.2 降壓藥的簡介12-21
• 1.2.1 西藥降壓13-18
• 1.2.2 中藥降壓18-20
• 1.2.3 中西藥結合降壓20-21
• 1.3 血管緊張素轉化酶抑制劑的研究21-23
• 1.3.1 血管緊張素轉化酶抑制劑的起源與發(fā)展21-22
• 1.3.2 血管緊張素轉化酶抑制劑的作用機制22-23
• 1.4 “組合中藥分子化學”的簡介23-25
• 1.4.1 “君臣佐使”配伍23-24
• 1.4.2 “君使”藥對研究簡介24
• 1.4.3 “組合中藥分子化學”的提出24-25
• 1.5 本論文研究內容25-26
• 1.6 本論文研究意義26-27
• 第二章 血管緊張素轉化酶抑制劑類似物分子的設計研究27-32
• 2.1 血管緊張素轉化酶抑制劑的藥物分子結構分析27-28
• 2.2 依據(jù)“組合中藥分子化學”的血管緊張素轉化酶抑制劑類似物的設計28-30
• 2.3 “君”“臣”“佐”“使”分子基團對整體藥物分子的影響30-31
• 2.4 本章小結31-32
• 第三章 血管緊張素轉化酶抑制劑類似物分子的合成32-54
• 3.1 目標化合物合成路線設計32-34
• 3.2 合成實驗儀器與試劑34-35
• 3.3 目標化合物的合成35-43
• 3.4 分析方法43
• 3.4.1 HPLC分析方法43
• 3.4.2 LC-MS分析方法43
• 3.5 合成實驗結果與討論43-54
• 3.5.1 合成實驗結果43-49
• 3.5.2 本章討論49-54
• 第四章 血管緊張素轉化酶抑制劑類似物分子的活性研究54-62
• 4.1 體外活性的測試54-57
• 4.1.1 體外活性實驗原理54
• 4.1.2 體外活性實驗材料與方法54-55
• 4.1.3 實驗結果與討論55-57
• 4.2 體內活性的測試57-62
• 4.2.1 體內活性實驗原理57
• 4.2.2 體內活性實驗材料和方法57-59
• 4.2.3 實驗結果與討論59-62
• 結論與展望62-63
• 結論62
• 展望62-63
• 參考文獻63-70
• 附錄70-96
• 攻讀碩士學位期間取得的學術成果96-98
• 致謝98

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