本文關(guān)鍵詞：新型抗阿爾茨海默癥金屬離子鰲合劑的設(shè)計(jì)與合成，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：在全世界超過(guò)65歲的人群中,每年有2400萬(wàn)人患阿爾茨海默癥(AD), AD現(xiàn)己成為全球第四大致死的疾病。盡管AD被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有一百多年的歷史,但是如今仍然缺乏對(duì)AD有效的治療藥物。在過(guò)去的幾十年中,人們?cè)絹?lái)越關(guān)注其發(fā)病機(jī)理以及治療方法。特別是“一藥物多靶點(diǎn)”治療方案的提出使得靶向藥物的研究得到了長(zhǎng)足的發(fā)展。盡管AD的發(fā)病機(jī)理尚不明確,在目前的較多學(xué)說(shuō)中,最為廣泛的一種學(xué)說(shuō)認(rèn)為AD與病人腦中相關(guān)蛋白的折疊和聚集,低水平的乙酰膽堿,氧化應(yīng)激,金屬離子穩(wěn)態(tài)失衡和神經(jīng)炎癥等有關(guān)。神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑被認(rèn)為是AD的主要標(biāo)志,分別是由tau蛋白和淀粉樣蛋白(AB)的聚集引起。在過(guò)去的幾年中,研究證明,患者腦內(nèi)不正常水平的Cu2+, Zn2+和Fe3+會(huì)引起蛋白質(zhì)的沉積和氧化應(yīng)激反應(yīng)。因此,利用金屬離子失衡來(lái)治療AD是一個(gè)有吸引力和富有挑戰(zhàn)的策略。如今,有越來(lái)越多的研究人員致力于研制多功能金屬離子螯合劑。本論文首先從結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、應(yīng)用等方面綜述了近幾年人們對(duì)AD治療藥物的研究情況,并在文獻(xiàn)綜述的基礎(chǔ)上,根據(jù)“一分子多靶點(diǎn)”的藥物設(shè)計(jì)原則,以去鐵斯諾、他克林和8-羥基喹啉作為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)并合成了3個(gè)系列共7個(gè)目標(biāo)化合物。所有目標(biāo)化合物都經(jīng)過(guò)核磁共振氫譜碳譜、紅外和質(zhì)譜的確定。論文中測(cè)試了化合物對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制活性,金屬離子螫合能力以及抗氧化活性等。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),TD系列衍生物具有較強(qiáng)的乙酰膽堿酯酶抑制活性,其中化合物TDa和TDc的抑制活性比陽(yáng)性對(duì)照藥他克林(TAC)高,化合物TD。具有最好的神經(jīng)保護(hù)能力,同時(shí)具有最小的細(xì)胞毒性。另外,除DEF外的6個(gè)化合物對(duì)Fe3+和(或)Cu2+具有較好的螯合能力。本論文工作為進(jìn)一步研究該類化合物,發(fā)現(xiàn)高活性的金屬離子螫合劑提供了指導(dǎo)。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默癥 淀粉樣蛋白 金屬螯合劑 抑制乙酰膽堿酯酶
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 前言8-10
• 第一章 多功能金屬離子鰲合劑研究概況10-25
• 1.1 AD的發(fā)病機(jī)制—淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)10-12
• 1.2 多功能金屬離子鰲合劑的設(shè)計(jì)策略12-14
• 1.2.1 藥物發(fā)現(xiàn)中的新模式：“一分子多靶點(diǎn)”12-13
• 1.2.2 對(duì)類藥性和透過(guò)血腦屏障的能力的評(píng)價(jià)13-14
• 1.3 AD治療藥物研究現(xiàn)狀14-25
• 1.3.1 用于AD治療的第一代鐵鰲合劑14-15
• 1.3.2 用于AD治療的第二代鐵鰲合劑15-25
• 1.3.2.1 增強(qiáng)細(xì)胞吸收和穿越血腦屏障的能力15-17
• 1.3.2.2 激活前藥抵抗氧化應(yīng)激17-19
• 1.3.2.3 螯合劑-抗氧化劑雜化分子19-21
• 1.3.2.4 靶向作用于AB的螯合劑21-22
• 1.3.2.5 具有酶抑制活性的金屬螯合劑22-25
• 第二章 金屬離子鰲合劑的設(shè)計(jì)以及合成25-32
• 2.1 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)25-28
• 2.1.1 掩蔽的金屬離子鰲合劑DBP的設(shè)計(jì)25-26
• 2.1.2 TD雙靶點(diǎn)金屬離子鰲合劑的設(shè)計(jì)26-27
• 2.1.3 FHQ雙靶點(diǎn)金屬離子鰲合劑的設(shè)計(jì)27-28
• 2.2 目標(biāo)化合物的合成28-32
• 2.2.1 試劑來(lái)源28-29
• 2.2.2 DBP合成路線29
• 2.2.3 TD衍生物的合成路線29-31
• 2.2.4 FHQ合成路線31-32
• 第三章 化學(xué)實(shí)驗(yàn)部分32-41
• 3.1 化合物DBP的合成32-33
• 3.2 化合物TD_(a-e)的合成33-39
• 3.3 FHQ的合成39-41
• 第四章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論41-44
• 4.1 DBP的合成討論41
• 4.2 TD衍生物的合成討論41-42
• 4.3 FHQ的合成討論42-44
• 第五章 目標(biāo)化合物的活性檢測(cè)44-61
• 5.1 DBP的紫外分析結(jié)果44-45
• 5.1.1 實(shí)驗(yàn)步驟44
• 5.1.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析44-45
• 5.2 TD類化合物藥理活性分析45-57
• 5.2.1 目標(biāo)化合物對(duì)PC12細(xì)胞的體外活性實(shí)驗(yàn)45-49
• 5.2.1.1 PC12細(xì)胞概述45
• 5.2.1.2 MTT實(shí)驗(yàn)原理45-46
• 5.2.1.3 細(xì)胞選擇和培養(yǎng)46
• 5.2.1.4 藥物的MTT試驗(yàn)方法46
• 5.2.1.5 細(xì)胞測(cè)試結(jié)果及數(shù)據(jù)處理46-48
• 5.2.1.6 實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論48-49
• 5.2.2 牛乙酰膽堿酯酶抑制活性(bAChEi)49-53
• 5.2.2.1 實(shí)驗(yàn)原理49-50
• 5.2.2.2 實(shí)驗(yàn)方法50-51
• 5.2.2.3 分子對(duì)接計(jì)算51-53
• 5.2.2.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及數(shù)據(jù)處理53
• 5.2.2.5 實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論53
• 5.2.3 抗氧化活性53-55
• 5.2.3.1 DPPH自由基概述53
• 5.2.3.2 抗氧化劑的DPPH自由基清除原理53-54
• 5.2.3.3 實(shí)驗(yàn)方法54-55
• 5.2.3.4 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及處理結(jié)果55
• 5.2.3.5 實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論55
• 5.2.4 透過(guò)血腦屏障效果55
• 5.2.5 金屬螯合能力55-57
• 5.2.5.1 實(shí)驗(yàn)方法55-56
• 5.2.5.2 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及處理56-57
• 5.2.5.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論57
• 5.3 FHQ藥理活性分析57-61
• 5.3.1 目標(biāo)化合物對(duì)PC12細(xì)胞的體外活性實(shí)驗(yàn)57-59
• 5.3.1.1 MTT實(shí)驗(yàn)步驟57
• 5.3.1.2 細(xì)胞測(cè)試結(jié)果及數(shù)據(jù)處理57-59
• 5.3.1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論59
• 5.3.2 金屬螯合能力59-61
• 5.3.2.1 實(shí)驗(yàn)方法59
• 5.3.2.2 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及處理59-60
• 5.3.2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論60-61
• 第六章 論文總結(jié)61-62
• 致謝62-63
• 參考文獻(xiàn)63-73
• 附錄Ⅰ：目標(biāo)化合物IR和~1H-NMR圖譜73-80
• 附錄Ⅱ：碩士期間發(fā)表的論文及成果80

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1 朱e

本文編號(hào)：318259