本文關(guān)鍵詞：抗血吸蟲病候選藥物P96合成工藝優(yōu)化及一類GSK-3抑制劑的合成、活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：本論文由以下兩部分組成：Ⅰ 抗血吸蟲病候選藥物P96合成工藝優(yōu)化Ⅱ一類GSK-3抑制劑的合成、活性研究第一部分：隨著人們健康認(rèn)識(shí)的不斷提高,越來越多的人開始關(guān)注一些以前被忽視的熱帶疾病(Neglected Tropical Diseases, NTDs)。據(jù)世界衛(wèi)生組織估算,每年由這些被忽視的熱帶疾病所帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS),瘧疾,肺結(jié)核等疾病所帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)相當(dāng)。作為被忽視的熱帶疾病的重要成員之一,血吸蟲病是一種公認(rèn)的世界范圍內(nèi)的慢性寄生蟲傳染病,尤其是在熱帶和亞熱帶地區(qū)。全球約有超過兩億人感染血吸蟲病,有超過六億人處在被感染的邊緣。目前形勢(shì)不容樂觀,而且臨床上能夠治療所有種類血吸蟲病的藥物只有一種——吡喹酮(PZQ)。自上世紀(jì)七十年代引入吡喹酮用以治療血吸蟲病以來,吡喹酮就在不斷經(jīng)受耐藥性的考驗(yàn),并且有報(bào)道表示,實(shí)驗(yàn)室已分離得到耐藥性血吸蟲,而目前為止針對(duì)血吸蟲病除了吡喹酮外沒有其它備用藥物是非�？膳碌�。吡喹酮對(duì)血吸蟲成蟲有很好的殺滅作用,但是它有一個(gè)致命的缺陷,那就是吡喹酮對(duì)血吸蟲童蟲活性很差,這可能就是它一直以來不能根治血吸蟲病的根本原因。由于吡喹酮的作用機(jī)制尚不明確,因此很難合理設(shè)計(jì)出具有抗血吸蟲活性的藥物分子。本實(shí)驗(yàn)室在大量前期工作的基礎(chǔ)上,篩選得到一個(gè)抗血吸蟲病候選藥物。論文通過對(duì)候選藥物P96的合成方法進(jìn)行工藝優(yōu)化,從而達(dá)到降低成本,減少排污的目的。第二部分：糖原合成激酶3(GSK-3)最初僅被作為糖原代謝途徑中的重要酶,隨著人們對(duì)它認(rèn)識(shí)的不斷加深,發(fā)現(xiàn)該酶還可以調(diào)節(jié)一系列的細(xì)胞功能。糖原合成激酶有兩種亞型,GSK-3α和GSK-3β。一些小分子化合物能夠有效抑制GSK-3β的活性,從而展現(xiàn)出很廣泛的臨床應(yīng)用前景,例如治療神經(jīng)退行性疾病,Ⅱ型糖尿病,哮喘,癌癥,慢性炎癥等一系列疾病。目前已經(jīng)有很多關(guān)于GSK-3在各種疾病分子信號(hào)通路中作用的報(bào)道,本論文重點(diǎn)關(guān)注一類新的GSK-3抑制劑骨架,為了增加分子多樣性及其活性,在分子中引入哌嗪環(huán)、硼酸酯類結(jié)構(gòu)。以老年癡呆癥中兩種重要的酶為靶點(diǎn),測(cè)試化合物對(duì)酶的抑制力,測(cè)定這類化合物的抗老年癡呆癥活性。以MTT法對(duì)多種腫瘤細(xì)胞進(jìn)行抗腫瘤活性篩選,針對(duì)其活性篩選結(jié)果,研究其構(gòu)效關(guān)系(SARs),為以后開發(fā)出新型抗腫瘤藥物提供結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化的理論依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：抗血吸蟲病 候選藥物 GSK-3抑制劑 構(gòu)效關(guān)系
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914
【目錄】：

• 中文摘要10-12
• ABSTRACT12-14
• 縮略語詞匯表14-15
• 第一章 前言15-29
• 第一節(jié) 抗血吸蟲病研究15-21
• 1.1 血吸蟲病簡(jiǎn)介15-16
• 1.2 我國血吸蟲病現(xiàn)狀16-17
• 1.3 血吸蟲病藥物治療17-19
• 1.3.1 疫苗17-18
• 1.3.2 血吸蟲病治療藥物18-19
• 1.3.2.1 Miracil A及其衍生物18
• 1.3.2.2 吡喹酮18-19
• 1.4 候選藥物19-20
• 1.5 吡喹酮候選藥物P96工藝優(yōu)化立題依據(jù)20-21
• 第二節(jié) GSK-3及其抑制劑研究21-29
• 2.1 GSK-3簡(jiǎn)介21-22
• 2.2 GSK-3抑制劑22-27
• 2.2.1 Hymenialdisine23
• 2.2.2 Paullones23-24
• 2.2.3 Indirubines顛玉紅類24
• 2.2.4 Maleimides馬來酰胺類24-25
• 2.2.5 毒蕈堿興奮劑25
• 2.2.6 Thiadiazolidinones(TDZD)25-26
• 2.2.7 其它GSK-3抑制劑26-27
• 2.3 GSK-3抑制劑立題依據(jù)27-29
• 第二章 抗血吸蟲病候選藥物P96合成工藝優(yōu)化29-41
• 第一節(jié) 工藝優(yōu)化研究?jī)?nèi)容29-31
• 1.1 吡喹酮合成工藝29-30
• 1.2 候選藥物P96合成工藝30-31
• 第二節(jié) 實(shí)驗(yàn)部分31-39
• 2.1 主要實(shí)驗(yàn)儀器31
• 2.2 實(shí)驗(yàn)試劑31-32
• 2.3 實(shí)驗(yàn)過程32-39
• 2.3.1 環(huán)戊甲酰氯的合成32
• 2.3.2 候選藥物P96標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立32-33
• 2.3.3 縛酸劑的選擇33-34
• 2.3.4 氫氧化鈉用量的優(yōu)化34-35
• 2.3.5 無水碳酸鈉用量的優(yōu)化35-36
• 2.3.6 無水碳酸鈉用量的進(jìn)一步優(yōu)化36-37
• 2.3.7 有機(jī)相與水相比例的優(yōu)化37-38
• 2.3.8 確定最佳條件38-39
• 第三節(jié) 結(jié)果與討論39-41
• 第三章 GSK-3抑制劑合成、活性研究41-65
• 第一節(jié) 研究?jī)?nèi)容41-43
• 1.1 目標(biāo)分子的設(shè)計(jì)41-42
• 1.2 合成路線設(shè)計(jì)42-43
• 1.3 抗老年癡呆癥活性測(cè)試43
• 1.4 抗腫瘤活性測(cè)試43
• 第二節(jié) 實(shí)驗(yàn)部分43-59
• 2.1 實(shí)驗(yàn)儀器43-44
• 2.2 實(shí)驗(yàn)材料44
• 2.3 合成步驟與譜圖數(shù)據(jù)44-59
• 第三節(jié) 結(jié)果與討論59-65
• 3.1 合成討論59-60
• 3.2 抗老年癡呆活性測(cè)定60-61
• 3.3 抗腫瘤活性測(cè)定61-65
• 第四章 結(jié)論與展望65-67
• 參考文獻(xiàn)67-79
• 附圖79-141
• 致謝141-143
• 攻讀碩士期間發(fā)表的論文143-144
• 附件144

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 雷正龍;鄭浩;張利娟;朱蓉;徐志敏;許靜;付青;王強(qiáng);李石柱;周曉農(nóng);;2013年全國血吸蟲病疫情通報(bào)[J];中國血吸蟲病防治雜志;2014年06期

  本文關(guān)鍵詞：抗血吸蟲病候選藥物P96合成工藝優(yōu)化及一類GSK-3抑制劑的合成、活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：316061