本文關(guān)鍵詞：含羧基黃嘌呤類DPP-Ⅳ抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及DPP-Ⅳ抑制活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一種以高血糖為主要特征的慢性代謝性疾病。其中Ⅱ型糖尿病(T2DM)是最常見的糖尿病類型,所占比例超過90%。在我國(guó),糖尿病有著較高的發(fā)病率,國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)2013年發(fā)布的《糖尿病地圖》顯示,中國(guó)糖尿病患者的人數(shù)達(dá)9800萬,居于全球首位。然而,目前臨床上主要用于治療糖尿病的藥物,如磺酰脲類藥物和雙胍類藥物等并不能有效的治療和阻止糖尿病病情的發(fā)展,且伴有低血糖、體重增加、胃腸道紊亂等副作用。因此,開發(fā)新型降糖藥物顯得尤為重要。胰高血糖素樣肽酶-1(GLP-1)是一類腸促胰素,人體攝入食物數(shù)分鐘后,人體腸道受到刺激分泌GLP-1入血,刺激胰島素分泌,進(jìn)而降低血糖。然而,GLP-1極易被二肽基肽酶-1V(DPP-IV)分解,半衰期只有1-2 min。因此,抑制DPP-Ⅳ具有延長(zhǎng)GLP-1半衰期和增強(qiáng)腸促胰島素活性的作用,在調(diào)節(jié)胰島素分泌和控制血糖方面發(fā)揮著重要作用。目前,以DPP-Ⅳ為靶點(diǎn)的小分子抑制劑已成為糖尿病治療藥物的研究熱點(diǎn)。Linagliptin是2011年上市的具有較好生物活性及安全性的DPP-Ⅳ抑制劑。它是一類以3-甲基-3,7-二氫-嘌呤-2,6-二酮(即黃嘌呤)為基本母核的非擬肽類DPP-Ⅳ抑制劑。分子對(duì)接結(jié)果顯示,N-1位上丁炔基能很好的占據(jù)DPP-Ⅳ酶S1疏水性口袋,C-6位羰基與Tyr631形成氫鍵,喹啉環(huán)和嘌呤環(huán)分別與Trp629和Tyr547形成π-π堆積,伯胺與Glu205, Glu206和Tyr662形成氫鍵網(wǎng)。2012年,Ikuma等報(bào)道了一類以3H-咪唑[4,5-c]喹啉環(huán)為基本母核的化合物。分子對(duì)接顯示,3H-咪唑[4,5-c]喹啉環(huán)上苯環(huán)部分靠近Lys554,且苯環(huán)上的親水性基團(tuán)羧基能與Lys554形成氫鍵,能顯著提高化合物的生物活性�；谏鲜龌衔锏慕Y(jié)構(gòu)特征,在文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上,本文以黃嘌呤為基本骨架,利用電子等排和藥效團(tuán)拼合等策略,在N-1位引入含羧基的芳雜環(huán)以及在N-7位引入2-氯/氰基芐基,共設(shè)計(jì)合成了22個(gè)未見報(bào)道的目標(biāo)化合物A1-16和B1-6,以期望得到一類新型的DPP-Ⅳ抑制劑。所有目標(biāo)化合物均經(jīng)13C-NMR,1H-NMR和MS確認(rèn)。以Sitagliptin為陽性對(duì)照藥,對(duì)目標(biāo)化合物A1-16和B1-6進(jìn)行了體外活性篩選�；钚越Y(jié)果顯示,所有目標(biāo)化合物均有一定的DPP-Ⅳ抑制活性,其中化合物A2, A4, A9, A13, B3和B5具有較好的活性,以化合物A13活性為最佳,對(duì)DPP-Ⅳ的ICso達(dá)到36±2 nM。并得到以下初步構(gòu)效關(guān)系：①N-7位為2-氯芐基取代的化合物,如A1, A2, A4, A7, A9, All, A13, A15,B1,B3和B5等,其抑制活性均高于N-7位為2-氰基芐基取代的化合物,如A3,A6, A5, A8, A10, A12, A14, A16, B2, B3和B6等；②A系列化合物中,引入羧基能提高化合物的生物活性,如化合物A1,A4活性高于A15；然而,化合物的DPP-Ⅳ抑制活性未隨著羧基數(shù)量的增加而提高,如A6的活性低于A5；③A系列化合物中,羧基的位置對(duì)DPP-Ⅳ的抑制活性有明顯的影響。含3-羧基的化合物,如A4, A5, A9, A10, A13和A14等的生物活性高于含4-羧基的化合物,如A1, A3, A7, A8, A11和A12等。在含3-位羧基的化合物中,4-位為給電子基,如甲氧基(A13)的活性要明顯高于吸電子基,如氟(A9)；④N-1位為吡啶基取代的化合物的活性要普遍高于N-1位為芐基取代的化合物,如B5A4,B6A5和B1A1。⑤在B系列化合物中,吡啶環(huán)上3-羧基取代的化合物,如B5和B6所表現(xiàn)出的活性要高于4-羧基取代的化合物,如B1和B2,所表現(xiàn)出的構(gòu)效佐證了構(gòu)效③的結(jié)論。這說明,無論N-1位上是芐基取代還是吡啶基取代,其環(huán)上羧基位于3-位時(shí)更有利于化合物活性的提高。本文發(fā)現(xiàn)在以黃嘌呤為母核的化合物上引入羧基能提高化合物抑制DPP-Ⅳ的活性,且當(dāng)化合物在N-1位取代環(huán)上同時(shí)含有3-羧基和4-位給電子基,且N-7位為2-氯芐基取代時(shí),化合物活性能得到極大的提高,如化合物A13,IC50達(dá)到36 nM。在后續(xù)的研究中,將以化合物A13為先導(dǎo)化合物,根據(jù)這些初步的構(gòu)效關(guān)系,進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造得到更加有效的黃嘌呤類DPP-Ⅳ抑制劑。Design, Synthesis and DPP-IV inhibitory activities of carboxylic group-containing Xanthine derivatives as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors
【關(guān)鍵詞】：Ⅱ型糖尿病 DPP-Ⅳ抑制劑 黃嘌呤 生物活性
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914;R96
【目錄】：

• 摘要3-6
• ABSTRACT6-13
• 第一章 前言13-44
• 1.1 引言13-15
• 1.2 糖尿病與DPP-Ⅳ抑制劑15-21
• 1.2.1 糖尿病與GLP-115-17
• 1.2.2 二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)17-20
• 1.2.3 DPP-Ⅳ抑制劑20-21
• 1.3 DPP-Ⅳ抑制劑的結(jié)構(gòu)分類21-32
• 1.3.1 擬肽類DPP-Ⅳ抑制劑(α-系列)21-27
• 1.3.1.1 2-氰基吡咯衍生物22-24
• 1.3.1.2 硼酸鹽/膦酸鹽衍生物24-25
• 1.3.1.3 其他吡咯烷衍生物25-27
• 1.3.2 非擬肽類DPP-Ⅳ抑制劑27-32
• 1.3.2.1 β-/β-丙氨酸/β-苯丙氨酸系列類27-28
• 1.3.2.2 黃嘌呤類衍生物28
• 1.3.2.3 嘧啶酮和嘧啶二酮類28-29
• 1.3.2.4 氨基環(huán)己烷和氨基哌啶類29-30
• 1.3.2.5 其他類30-32
• 參考文獻(xiàn)32-44
• 第二章 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)和合成44-86
• 2.1 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)44-47
• 2.2 目標(biāo)化合物的合成路線47-49
• 2.2.1 8-溴-3-甲基-7-(2-氯芐基)-3,7-2H-嘌呤-2,6-二酮(Z_1)和8-溴-3-甲基-7-(2-氰基芐基)-3,7-2H-嘌呤-2,6-二酮(Z_2)的合成47-48
• 2.2.2 A系列目標(biāo)化合物A1-16的合成路線48
• 2.2.3 B系列目標(biāo)化合物B1-6的合成路線48-49
• 2.3 化合物的合成49-84
• 2.3.1 中間體Z_1,Z_2的合成50
• 2.3.2 A系列目標(biāo)物的合成50-74
• 2.3.2.1 中間體Z_(3-10)的合成50-53
• 2.3.2.2 中間體M_(1-16)的合成53-59
• 2.3.2.3 中間體N_(1-14)和目標(biāo)化合物A15,A16的合成59-67
• 2.3.2.4 目標(biāo)化合物A1-14的合成67-74
• 2.3.3 B系列目標(biāo)物的合成74-84
• 2.3.3.1 中間體Z_(11-13)的合成74-76
• 2.3.3.2 中間體M_(17-22)的合成76-78
• 2.3.3.3 中間體N_(15-20)的合成78-81
• 2.3.3.4 目標(biāo)化合物B1-6的合成81-84
• 參考文獻(xiàn)84-86
• 第三章 DPP-Ⅳ抑制活性研究86-94
• 3.1 引言86
• 3.2 實(shí)驗(yàn)材料86
• 3.3 實(shí)驗(yàn)方法86-91
• 3.3.1 DPP-Ⅳ稀釋86-87
• 3.3.2 Sitagliptin溶液的配制87
• 3.3.3 Gly-Pro-pNA底物溶液配制87
• 3.3.4 活性測(cè)試方法建立87-89
• 3.3.4.1 酶標(biāo)準(zhǔn)曲線87-88
• 3.3.4.2 方法驗(yàn)證88-89
• 3.3.5 受試化合物(A1-16,B1-6)抑制率的測(cè)定89
• 3.3.6 活性結(jié)果89-91
• 3.4 活性結(jié)果分析91-93
• 參考文獻(xiàn)93-94
• 全文總結(jié)94-95
• 附錄95-124
• 在校期間發(fā)表的論文124-125
• 致謝125-126

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫 前5條

1 孟祥國(guó);蔡正艷;周偉澄;;二肽基肽酶-4抑制劑研究進(jìn)展[J];國(guó)際藥學(xué)研究雜志;2013年05期

2 荊春艷;邢艷;李素梅;葉山東;;初診2型糖尿病患者胰高血糖素水平的變化及臨床意義[J];安徽醫(yī)藥;2013年10期

3 孫翠平;葛才保;;2型糖尿病患者空腹和餐后2h檢驗(yàn)結(jié)果的比較分析[J];國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志;2015年05期

4 陳六生;葛才保;;2型糖尿病細(xì)胞功能分析[J];實(shí)用糖尿病雜志;2014年02期

5 張?zhí)?蘇悅;孫麗榮;李明珍;聶秀玲;耿思思;郭亞楠;;不同體質(zhì)指數(shù)2型糖尿病患者胰高血糖素水平的變化研究[J];中國(guó)全科醫(yī)學(xué);2015年26期

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前3條

1 張小勇;NADPH氧化酶4在高糖引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷中的作用機(jī)理研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2008年

2 司梅梅;新型吲哚類衍生物和DPP-Ⅳ抑制劑的抗糖尿病作用及其機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2014年

3 黃延芹;健脾消渴方對(duì)糖尿病大鼠胰腺nesfatin-1表達(dá)及AMPK/mTORC1/SAD-A信號(hào)通路的干預(yù)機(jī)制研究[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2014年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前9條

1 祝明蓉;酶抑制劑的席夫堿金屬配合物的合成、結(jié)構(gòu)及其生物活性研究[D];云南大學(xué);2013年

2 辛歡歡;胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑對(duì)糖耐量減低大鼠胰島α細(xì)胞作用的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2012年

3 范冬梅;阿卡波糖提高2型糖尿病患者血清硫化氫水平[D];河北醫(yī)科大學(xué);2014年

4 李詩言;胃旁路術(shù)治療2型糖尿病機(jī)制的研究[D];吉林大學(xué);2014年

5 孟梅;初發(fā)2型糖尿病降糖治療對(duì)α、β細(xì)胞功能的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2014年

6 田萌;2型糖尿病患者空腹胰高糖素水平和胰高糖素/胰島素比值與病程和糖尿病慢性并發(fā)癥的相關(guān)性分析[D];山東大學(xué);2014年

7 牛瑞芳;西格列汀與二甲雙胍對(duì)初診2型糖尿病患者胰高血糖素樣肽-1和胰高血糖素水平的影響[D];鄭州大學(xué);2014年

8 邱惠瓊;參芪復(fù)方辯證加味對(duì)T2DM大血管病變患者GLP-1和Gg表達(dá)影響的臨床研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2014年

9 張大林;胃旁路術(shù)對(duì)2型糖尿病大鼠血糖及瘦素的影響[D];吉林大學(xué);2015年

  本文關(guān)鍵詞：含羧基黃嘌呤類DPP-Ⅳ抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及DPP-Ⅳ抑制活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：303350