本文關鍵詞：基于靜電噴霧技術的尼達尼布納米增溶與緩釋體系的構建及體內(nèi)外評價，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：尼達尼布(Nintedanib)是由Boehringer Ingelheim公司研制成功,經(jīng)美國FDA2014年首次批準上市,是一種三重酪氨酸激酶抑制劑及生長因子拮抗藥,用于治療目前醫(yī)學界只能通過肺移植治療的特發(fā)性肺纖維化疾病。尼達尼布在腸道環(huán)境下溶解度較小,導致其生物利用度較低,僅為4.7%。本研究通過采用靜電噴霧技術制備尼達尼布固體分散體來增加其溶解度,提高藥物體內(nèi)生物利用度。進一步將尼達尼布固體分散體作為原料藥制備尼達尼布緩釋膠囊,從而延長藥物體內(nèi)作用時間,提高患者順應性,減少給藥次數(shù)。對尼達尼布緩釋膠囊進行質量評價及SD大鼠體內(nèi)生物利用度考察。本論文共分為以下五部分:第一部分綜述本部分主要對固體分散體技術研究進展、靜電噴霧技術研究進展、緩控釋制劑研究進展以及模型藥物尼達尼布研究進展進行一系列概述。了解制劑技術以及劑型在藥劑學中的應用,概述模型藥物理化性質、藥理機制以及藥動學研究,為后續(xù)制劑學研究奠定理論基礎。第二部分處方前研究本部分建立了紫外分光光度法作為尼達尼布體外分析方法,通過紫外全波長掃描確定藥物最大吸收波長為385nm。配置不同濃度的溶液建立標曲,并對建立的方法進行方法學驗證,實驗結果表明此方法穩(wěn)定可靠,符合方法學要求。對尼達尼布基本理化性質進行了考察,包括不同介質中的溶解度與表觀油水分配系數(shù)。通過實驗結果可知,尼達尼布在酸中溶解度大,在磷酸鹽中溶解度較小,而磷酸鹽環(huán)境和體內(nèi)腸道環(huán)境類似,可以解釋由于尼達尼布在腸道中溶解度小,導致生物利用度小。處方前研究為尼達尼布固體分散體及緩釋膠囊的研究奠定了基礎。本部分對尼達尼布含量和溶出度測定進行了方法學驗證,結果表明含量和溶出度測定方法均符合方法學要求。第三部分固體分散體的制備及性質考察本部分采用靜電噴霧法制備尼達尼布固體分散體,選用聚維酮(PVP)K30作為載體,為提高藥物在體內(nèi)吸收,固體分散體中加入大豆磷脂。以制備的固體分散體的體外溶出度和表面形態(tài)為指標,分別考察不同藥載比以及靜電噴霧設備各參數(shù)對尼達尼布固體分散體的影響,在此基礎上進行單因素考察,確定最佳處方為尼達尼布:pvpk30:大豆磷脂=1:5:0.25。靜電噴霧裝置最優(yōu)化操作參數(shù)為電壓21kv,接收距離18cm,溶液流量0.3ml/h,針孔內(nèi)徑0.5mm,操作環(huán)境穩(wěn)定(t=25℃,rh=30%)。最佳處方制備的固體分散體溶出介質中0.5h釋藥60%左右,2h內(nèi)累積溶出率達到100%,釋藥速率較原料藥顯著加快。掃描電鏡及粒徑分布圖顯示,制備的固體分散體粒徑為340nm,大小分布均勻,表面光滑。采用dsc和x-ray衍射圖譜對固體分散體進行物相鑒別,結果表明尼達尼布以無定型形式存在于固體分散體中,說明尼達尼布固體分散體制備成功。第四部分尼達尼布緩釋膠囊的制備、質量評價及釋藥機理的初步研究本部分以制備的尼達尼布固體分散體為原料藥,以hpmc作為緩釋骨架材料制備尼達尼布緩釋膠囊。對尼達尼布緩釋膠囊緩釋骨架材料粘度和用量、填充劑種類等單因素進行篩選,最終以hpmck100m為骨架材料,mcc為填充劑,確定最優(yōu)處方。對尼達尼布緩釋膠囊進行質量評價,尼達尼布含量均在98%~102%之間,緩釋制劑其他指標均符合制劑要求。自制緩釋膠囊在溶出介質中2h,6h,8h,12h內(nèi)藥物累積釋放率分別為35.17%,54.78%,70.58%,93.93%,相對于固體分散體有較好的體外緩釋效果。根據(jù)釋藥模型擬合結果可知,尼達尼布緩釋膠囊的釋放符合ritger-peppasmodel,釋藥機制研究表明該緩釋膠囊的釋藥過程為擴散與溶蝕并存。第五部分尼達尼布緩釋膠囊sd大鼠體內(nèi)藥動學研究本部分建立了高效液相色譜法測定sd大鼠體內(nèi)尼達尼布軟膠囊、尼達尼布固體分散體、尼達尼布緩釋膠囊給藥后的血藥濃度。通過方法學驗證,該法專屬性強,靈敏度高、回收率高,方法準確度和精密度均符合要求。體內(nèi)藥動學實驗結果表明,尼達尼布軟膠囊、尼達尼布固體分散體、尼達尼布緩釋膠囊的血藥濃度達峰時間tmax分別為3h,2h,6h,最大血藥濃度cmax分別為2.945μg/ml,5.32μg/ml,3.75μg/ml,auc0-24分別為15.124μg·h/ml,23.438μg·h/ml,24.584μg·h/ml。尼達尼布緩釋膠囊體內(nèi)生物利用度相對于尼達尼布軟膠囊為162.55%,尼達尼布緩釋膠囊相對于尼達尼布固體分散體相對生物利用度為104.89%,證明將尼達尼布制備成固體分散體和緩釋膠囊后生物利用度顯著增加。對尼達尼布緩釋膠囊進行體內(nèi)外相關性評價,結果表明尼達尼布緩釋膠囊體內(nèi)吸收與在溶出介質0.5%吐溫80的ph6.8pbs條件下溶出情況呈現(xiàn)出良好的體內(nèi)外相關性。
【關鍵詞】：尼達尼布 靜電噴霧 固體分散體 緩釋制劑 藥物動力學
【學位授予單位】：江蘇大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R943
【目錄】：

• 摘要4-7
• Abstract7-15
• 引言15-16
• 第一部分 綜述16-26
• 1 固體分散體技術研究進展16-19
• 1.1 固體分散體技術的介紹及其原理16-17
• 1.2 固體分散體載體材料及其應用17-18
• 1.3 固體分散體制備方法18-19
• 2 靜電噴霧技術研究進展19-20
• 2.1 靜電噴霧技術的介紹19-20
• 2.2 靜電噴霧技術的優(yōu)點20
• 2.3 靜電噴霧技術的應用20
• 3 緩控釋制劑研究進展20-22
• 3.1 緩控釋制劑的定義20-21
• 3.2 緩控釋制劑的分類21-22
• 3.3 緩控釋制劑中新型藥用輔料22
• 4 模型藥物尼達尼布研究進展22-24
• 4.1 尼達尼布的基本介紹22-23
• 4.2 特發(fā)性肺纖維化(IPF)的介紹23
• 4.3 尼達尼布治療特發(fā)性肺纖維化的藥理機制23-24
• 4.4 尼達尼布藥動學研究24
• 4.5 尼達尼布安全性評價24
• 5 展望與本文立題依據(jù)24-26
• 第二部分 處方前研究26-47
• 2.1 儀器與試劑26-27
• 2.1.1 主要儀器26
• 2.1.2 藥品與試劑26-27
• 2.2 UV測定方法的建立27-32
• 2.2.1 檢測波長的選擇27-28
• 2.2.2 標準曲線的建立28
• 2.2.3 精密度試驗28-29
• 2.2.4 溶液穩(wěn)定性考察29-31
• 2.2.5 回收率考察31-32
• 2.3 平衡溶解度的測定32-33
• 2.3.1 測定介質的配制32
• 2.3.2 尼達尼布平衡溶解度的測定方法32-33
• 2.4 油水分配系數(shù)的測定33-34
• 2.5 含量測定方法34-39
• 2.5.1 固體分散體含量測定方法34
• 2.5.2 緩釋膠囊含量測定方法34
• 2.5.3 含量測定方法學驗證34-39
• 2.6 溶出度的測定方法39-43
• 2.6.1 固體分散體溶出度測定方法39
• 2.6.2 緩釋膠囊溶出度測定方法39-40
• 2.6.3 溶出方法學驗證40-43
• 2.7 溶出介質的選擇43-44
• 2.8 釋放度數(shù)據(jù)分析方法44-45
• 2.9 討論45
• 2.9.1 關于溶解度45
• 2.10 小結45-47
• 第三部分 尼達尼布固體分散體的制備及性質考察47-69
• 3.1 儀器與試劑47-48
• 3.1.1 儀器47
• 3.1.2 藥品與試劑47
• 3.1.3 實驗裝置47-48
• 3.2 方法與結果48-66
• 3.2.1 固體分散體的制備48-49
• 3.2.2 單因素實驗49-61
• 3.2.3 尼達尼布固體分散體最優(yōu)處方及制備工藝61
• 3.2.4 尼達尼布固體分散體體外評價61-66
• 3.3 討論66-67
• 3.3.1 制備方法的選擇66
• 3.3.2 載體的選擇66
• 3.3.3 靜電噴霧技術66-67
• 3.3.4 優(yōu)化工藝的選擇67
• 3.3.5 靜電噴霧技術制備的固體分散體應用67
• 3.3.6 表征方法的選擇67
• 3.4 小結67-69
• 第四部分 尼達尼布緩釋膠囊的制備、質量評價及釋藥機理的初步研究69-83
• 4.1 儀器與試藥69-70
• 4.1.1 儀器69
• 4.1.2 藥品與試劑69-70
• 4.2 方法和結果70-81
• 4.2.1 溶出度測定方法70
• 4.2.2 尼達尼布緩釋膠囊的制備方法70
• 4.2.3 單因素考察70-74
• 4.2.4 緩釋膠囊的質量評價74-81
• 4.3 討論81
• 4.3.1 關于釋藥曲線的相似性比較81
• 4.3.2 關于因素篩選與處方優(yōu)化81
• 4.3.3 關于釋藥機理81
• 4.4 小結81-83
• 第五部分 尼達尼布緩釋膠囊SD大鼠體內(nèi)藥動學研究83-98
• 5.1 儀器與試劑83-84
• 5.1.1 儀器83
• 5.1.2 藥品與試劑83-84
• 5.1.3 動物84
• 5.2 體內(nèi)分析方法的建立84-85
• 5.2.1 色譜系統(tǒng)與色譜條件84
• 5.2.2 溶液的配制84
• 5.2.3 SD大鼠血漿標準溶液的配制84-85
• 5.2.4 SD大鼠血液樣品預處理方法85
• 5.3 體內(nèi)分析方法的驗證85-91
• 5.3.1 分析方法的專屬性85-87
• 5.3.2 體內(nèi)標準曲線的建立87-88
• 5.3.3 血漿樣品穩(wěn)定性考察88-89
• 5.3.4 回收率考察89-90
• 5.3.5 精密度考察90-91
• 5.3.6 檢測限與定量限91
• 5.4 體內(nèi)藥動學研究91-96
• 5.4.1 體內(nèi)藥動學實驗方法91-92
• 5.4.2 體內(nèi)藥動學實驗結果92-93
• 5.4.3 非隔室模型計算藥動學參數(shù)93-94
• 5.4.4 相對生物利用度94
• 5.4.5 體內(nèi)外相關性評價94-96
• 5.5 討論96-97
• 5.5.1 關于血樣處理方法96
• 5.5.2 關于生物利用度評價96
• 5.5.3 體內(nèi)外相關性評價96-97
• 5.6 小結97-98
• 全文總結98-100
• 本文創(chuàng)新點如下100-101
• 參考文獻101-108
• 致謝108-109
• 攻讀碩士期間已發(fā)表或完成的論文109

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  本文關鍵詞：基于靜電噴霧技術的尼達尼布納米增溶與緩釋體系的構建及體內(nèi)外評價，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：303137