本文關(guān)鍵詞：伊潘立酮人體藥代動(dòng)力學(xué)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:研究伊潘立酮(Iloperidone,ILP)在中國人群體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程,探討基因多態(tài)性對ILP藥代動(dòng)力學(xué)的影響,進(jìn)而為臨床調(diào)整用藥方案和個(gè)體化給藥提供理論基礎(chǔ)。方法:(1)建立LC-MS/MS法同時(shí)測定ILP及其兩個(gè)代謝產(chǎn)物羥基伊潘立酮(Hydroxy Iloperidone,P88)和伊潘立酮羧酸(Iloperidone Carboxylic Acid,P95)的血漿藥物濃度。采用Agilent C8(4.6×100 mm,3.5μm)色譜柱,流動(dòng)相為乙腈:2 mmol·L-1醋酸銨水溶液(含1.5%甲酸)=28:72(v:v),流速為600μL·min-1,ESI源正離子模式,多反應(yīng)監(jiān)測方式測定,ILP、P88、P95的監(jiān)測離子對分別為:m/z 427.2→233.2,m/z 429.2→261.2,m/z 429.2→233.2,內(nèi)標(biāo)氘代伊潘立酮(Iloperidone-D3,ILP-D3)的監(jiān)測離子對為m/z 430.2→233.1。血漿樣本經(jīng)乙腈蛋白沉淀,上清液真空濃縮后進(jìn)樣分析。(2)ILP在中國健康人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。20例健康受試者隨機(jī)分為兩組(性別比例不小于1:3),采用兩個(gè)劑量組,低劑量組單次口服受試制劑1mg(1片),高劑量組單次口服受試制劑2mg(2片),分別在給藥前和給藥后的0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10、12、14、24、36、48、72、96 h、120 h采集肘靜脈血4 m L,置于肝素抗凝管中,離心5 min(4000 rpm,4℃),分離上層血漿后于-30℃冰箱冷凍保存。血漿樣品處理后經(jīng)質(zhì)譜測定ILP及其兩個(gè)代謝產(chǎn)物的血漿藥物濃度,采用DAS3.2.3估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù),SPSS17.0對參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析�？紤]到健康受試者的耐受性,未設(shè)計(jì)更高劑量組的單次給藥和多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。(3)ILP在中國精神分裂癥患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。31例精神分裂癥患者,服用受試制劑,從小劑量開始逐漸增加至可耐受的有效劑量,并維持治療1周,維持治療劑量擬定為6、8、10和12mg/次,一天兩次,在維持治療1周后進(jìn)行穩(wěn)定劑量單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究。采集藥代試驗(yàn)前一天以及給藥當(dāng)天早晨空腹給藥前的血液樣本以及給藥后1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12、24、36、48h的血液樣本。血漿樣品處理后經(jīng)質(zhì)譜測定ILP及其兩個(gè)代謝產(chǎn)物的血漿藥物濃度,DAS3.2.3估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù),SPSS17.0對參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。(4)在試驗(yàn)前分別采集51例受試者(20例健康受試者,31例精神分裂癥患者)的全血樣本,采用PCR法對CYP2D6(1228GA)、(1457GC)以及(1470TC)位點(diǎn)的基因型進(jìn)行檢測,采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)分析不同基因型對ILP藥代動(dòng)力學(xué)的影響。結(jié)果:(1)內(nèi)源性物質(zhì)不干擾待測物和內(nèi)標(biāo)的測定,測定方法具有較高的特異性;ILP、P88和P95血漿濃度分別在0.01-15 ng·m L-1,0.01-15 ng·m L-1和0.02-20 ng·m L-1范圍內(nèi)線性均良好;日間、日內(nèi)精密度均在可接受范圍內(nèi),提取回收率較高,均大于75%;血漿樣本室溫放置8 h、-30℃反復(fù)凍融3次和-30℃凍存89d情況下均穩(wěn)定。(2)健康受試者單次給藥1mg、2mg后,ILP,P88,P95不同劑量組間的MRT差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其他藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;精神分裂癥患者多次給藥8、10和12mg后,ILP、P88和P95的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)CL和Vd與健康受試者單次給藥相比有顯著降低。在1mg和2mg劑量下,ILP及代謝產(chǎn)物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax以及AUC與劑量有顯著的相關(guān)性;在8mg-12mg劑量范圍內(nèi),ILP及代謝產(chǎn)物的Cmax、AUC與劑量間存在線性關(guān)系,但線性不顯著。在低劑量范圍內(nèi)原型藥物女性受試者AUC均顯著高于男性受試者,女性受試者清除率均顯著低于男性受試者,在高劑量范圍內(nèi),各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不同性別之間不存在顯著性差異。(3)分別對受試者按CYP2D6三個(gè)基因位點(diǎn)不同基因型分組統(tǒng)計(jì),發(fā)現(xiàn)1228GA位點(diǎn)的突變對ILP體內(nèi)代謝有影響。原型藥物突變型個(gè)體的AUC降低,t1/2縮短,且突變型個(gè)體的清除率較野生型高,其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,代謝產(chǎn)物P95突變型個(gè)體的體內(nèi)暴露量顯著高于野生型個(gè)體,提示1228GA位點(diǎn)的突變使得CYP2D6酶活性增高,ILP代謝加強(qiáng)。結(jié)論:ILP藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明在低劑量(1mg和2mg)2個(gè)劑量組內(nèi),藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax以及AUC與劑量有顯著的相關(guān)性,在高劑量(8mg-12mg)范圍內(nèi),藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax以及AUC與劑量存在線性關(guān)系,但線性不顯著;健康人和精神病患者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)表觀分布容積以及清除率之間有顯著性差異,推測可能由于精神病患者的生理病理差異以及合并用藥導(dǎo)致的;CYP2D6基因多態(tài)性對ILP體內(nèi)代謝有顯著性影響,1228GA位點(diǎn)的突變使得CYP2D6酶活性增高,代謝加強(qiáng);提示臨床制定給藥計(jì)劃時(shí)應(yīng)考慮個(gè)體差異,合理調(diào)整劑量。
【關(guān)鍵詞】：伊潘立酮 P88 P95 血藥濃度 人體藥動(dòng)學(xué) 基因多態(tài)性
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R96
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-12
• 前言12-14
• 第一部分 人血漿中伊潘立酮及其兩個(gè)代謝產(chǎn)物藥物濃度測定方法的建立和評價(jià)14-44
• 前言14
• 1 材料14-16
• 2 方法16-24
• 3 結(jié)果24-43
• 4 討論43-44
• 第二部分 伊潘立酮中國健康人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究44-54
• 前言44
• 1 對象和方法44-47
• 2 結(jié)果47-53
• 3 討論53-54
• 第三部分 伊潘立酮中國精神分裂癥患者體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究54-66
• 前言54
• 1 對象和方法54-57
• 2 結(jié)果57-65
• 3 討論65-66
• 第四部分CYP2D6基因多態(tài)性對伊潘立酮藥代動(dòng)力學(xué)的影響66-75
• 前言66
• 1 材料及方法66-68
• 2 結(jié)果68-73
• 3 討論73-75
• 總結(jié)75-76
• 參考文獻(xiàn)76-80
• 綜述 非典型抗精神病藥伊潘立酮的研究進(jìn)展80-85
• 參考文獻(xiàn)83-85
• 附錄85-86
• 英文縮略語86-88
• 致謝88-89

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 劉明周;陳平;李杰;王如峰;賈放;馬芳;張星辰;胡俊;黎維勇;賈萌萌;;液-質(zhì)聯(lián)用法測定人血漿伊潘立酮的藥物濃度[J];中國醫(yī)院藥學(xué)雜志;2012年24期

  本文關(guān)鍵詞：伊潘立酮人體藥代動(dòng)力學(xué)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號：293680