【摘要】：視黃醇X受體α(RXRα),是隸屬于核受體超家族的一類非常重要的成員。研究表明,RXRα廣泛地參與了細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等幾乎所有的重要生命過(guò)程,在不同的條件下,RXRα表達(dá)量的上調(diào)或下調(diào)預(yù)示著細(xì)胞出現(xiàn)某種異常變化。因此,RXRα活性變化與人類某些重大疾病息息相關(guān)。已有文獻(xiàn)證實(shí),RXRα與乳腺癌的產(chǎn)生和發(fā)展有著密不可分的關(guān)系。在之前的實(shí)驗(yàn)中,本文作者團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種非固醇消炎藥舒林酸,能夠通過(guò)抑制RXRα的一種截?cái)嘈问絫RXRα與p85α之間的相互作用,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,從而發(fā)揮抗癌作用。然而,舒林酸因其能夠抑制COX-1和COX-2的活性而有許多副作用,因此本文作者團(tuán)隊(duì)合成了大量的舒林酸衍生物,并在其中篩選出了舒林酸衍生物K-80003。實(shí)驗(yàn)證明,K-80003能夠有效的增強(qiáng)tRXRα的親和性,同時(shí)大大降低藥物毒性。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),K-80003在腫瘤細(xì)胞中可以激活p-ERK。由于ERK信號(hào)通路的激活是維持腫瘤細(xì)胞生存與耐藥的一個(gè)重要因素,因此作者設(shè)想將K-80003和MEK抑制劑GDC-0973聯(lián)合用藥,從兩個(gè)渠道對(duì)乳腺癌的產(chǎn)生和發(fā)展進(jìn)行雙重阻斷,將能對(duì)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)產(chǎn)生更好的抑制作用。本文選取了 MCF-7乳腺癌細(xì)胞系和MMTV-PyMT乳腺癌轉(zhuǎn)基因小鼠,通過(guò)蛋白印跡法,流式細(xì)胞術(shù),MTT比色實(shí)驗(yàn),免疫熒光染色實(shí)驗(yàn),小鼠的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,HE染色實(shí)驗(yàn)、免疫組化等實(shí)驗(yàn)手段,證明了將K-80003和GDC-0973 聯(lián)合用藥的效果明顯優(yōu)于 K-80003 單獨(dú)加藥組,且這種明顯的協(xié)同作用的原因可能是因?yàn)镚DC-0973能夠抑制由K-80003造成的p-ERK異常激活。通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)有效評(píng)估了 K-80003和GDC-0973聯(lián)合用藥的抗腫瘤效果,揭示了聯(lián)合用藥能夠大大提高治療效果的內(nèi)在原因,尋找到了提高舒林酸衍生物K-80003藥物敏感性的有效方法,對(duì)于現(xiàn)階段的臨床治療提供了一種新的選擇途徑,為進(jìn)一步開發(fā)舒林酸衍生物和MEK抑制劑的衍生藥物提供了新的理論依據(jù),對(duì)臨床上乳腺癌患者的早期治療提供一種新的思路。
【學(xué)位授予單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R96
【圖文】：

第一章前言逡逑些入核序列（Ｎｕｃｌｅａｒ邋ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ邋ｓｅｑｕｅｎｃｅ，ＮＬＳ），這些入核序列會(huì)影響影響核逡逑亞細(xì)胞定位；（４）Ｅ區(qū)：該區(qū)包含有配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（Ｌｉｇａｎｄ－ｂｉｎｄｉｎｇ邋ｄｏｍａｉｎ，ＬＢＤ）逡逑激活功能域ＡＦ－２邋（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｆｌｉｎｃｔｉｏｎ，ＡＦ－２）。Ｅ區(qū)含有１２個(gè)ａ螺旋和一個(gè)卩折疊，逡逑接ＤＢＤ末端的序列相對(duì)保守的區(qū)域。（５）邋Ｆ區(qū)；某些特殊的核受體的Ｃ端還存在逡逑區(qū)，該區(qū)的序列高度多樣可變，Ｆ區(qū)的主要功能是參與某些配體的識(shí)別和二聚體的逡逑同時(shí)Ｆ區(qū)還具有一些調(diào)節(jié)Ａ／Ｂ區(qū)的功能，目前為止還有一些核受體的此區(qū)域結(jié)構(gòu)和逡逑不十分清楚［１（）＾邋１５］。逡逑

第一章前言逡逑生有關(guān)［３２］。在２０１０年我們團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一篇關(guān)于ＲＸＲ的截短形，結(jié)果顯示，ｔＲＸＲａ在多種腫瘤細(xì)胞及組織中高表達(dá)，同時(shí)的細(xì)胞株，在裸鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)，該細(xì)胞株的腫瘤株，文章通過(guò)大量的證據(jù)指出，ｔＲＸＲａ能夠與ＰＩ３Ｋ的調(diào)節(jié)ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信號(hào)通路，從而促進(jìn)癌癥的產(chǎn)生和發(fā)展％。因此，過(guò)篩選能與其特異結(jié)合配體化合物，開發(fā)新型藥物，從而抑個(gè)具有巨大潛在價(jià)值的研究課題。逡逑

第一章前言逡逑ａｆ，、Ｂ－Ｒａｆ和Ｒａｆ－１３種同工酶。Ｒａｆ是Ｒａｓ下游的蛋白，Ｒａｓ激活Ｒａｆ后，利用高Ｒａｆ－１Ｎ－端結(jié)合，后將Ｒａｆ從胞漿轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜，在細(xì)胞膜上Ｒａ繼激活。ＭＥＫ和ＭＥＫ２兩種分子亞型，分子質(zhì)量分別為４４ｋＤ和４５ｋＤ，。ＭＥＫ能夠磷酸化酪氨（Ｔｙｒ／Ｔｈｒ）殘基，ＭＥＫ可以與激活后的Ｒａｆ的Ｃ端催化區(qū)結(jié)合，并使其催化區(qū)區(qū)中兩個(gè)Ｓｅｒ磷酸化，從而激活ＭＥＫ。ＭＥＫ則能夠自身使Ｔｙｒ和Ｔｈｒ兩個(gè)調(diào)節(jié)位點(diǎn)激活下游蛋白ＥＲＫ。ＥＲＫ屬于絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，有ＥＲＫ１和ＥＲＫ２兩種分子質(zhì)量分別是４４邋ｋＤ和４２邋ｋＤ。ＥＲＫ的下游主要是９０邋ｋＤ核糖體Ｓ６激酶（９０邋ｋａｌ邋Ｓ６邋ｋｉｎａｓｅ，邋ＲＳＫ），它可以獨(dú)立地轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核并磷酸化一系列底物，如－ｍｙｃ、Ｅｌｋ－１、ＡＴＦ、ｃ－Ｊｕｎ、Ａｐ－１邋和帽結(jié)合蛋白（ｃａｐ邋ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，邋ＣＢＰ）等［５２］。逡逑；

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 ;The effect pathway of retinoic acid through regulation of retinoic acid receptor α in gastric cancer cells[J];World Journal of Gastroenterology;2001年05期

本文編號(hào)：2756241