【摘要】：目的:參照市售十一酸睪酮注射油溶液實現(xiàn)睪酮體內(nèi)緩慢釋放,為減少不良反應(yīng)與提高生物利用度,本文采用納米晶體技術(shù)制備并比較了三個不同粒徑十一酸睪酮納/微米晶體混懸液與市售制劑體內(nèi)外釋放行為的差異及局部刺激性大小,為十一酸睪酮長效制劑的研制提供實驗基礎(chǔ)。方法:開展十一酸睪酮納米晶體混懸液的處方篩選和工藝研究。以粒徑大小、粒度分布、主藥損失率和制備時間為主要評價指標(biāo),篩選不同的制備方法——高壓均質(zhì)法和濕磨法。十一酸睪酮納米晶體混懸液的粒徑及其穩(wěn)定性等作為評價指標(biāo)開展處方篩選。通過改變制備工藝制得三個不同粒徑的十一酸睪酮晶體混懸液。通過掃描電鏡、納米粒徑測定儀和Mastersizer 2000激光粒度儀測定不同粒徑晶體混懸液的粒徑和電位大小。X射線粉末衍射法測定主藥在制備過程中結(jié)晶類型是否發(fā)生變化。測定了不同粒徑十一酸睪酮晶體混懸液在不同介質(zhì)中的平衡溶解度及在不同介質(zhì)中的釋放速率。建立大鼠血漿中睪酮LC-MS/MS測定方法,以雌性SD大鼠為動物模型,采用肌肉注射給藥途徑,比較十一酸睪酮市售油溶液與不同粒徑十一酸睪酮晶體混懸液的體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)。開展家兔肌肉局部刺激性實驗,初步評價晶體混懸液的安全性大小。結(jié)果:采用高壓均質(zhì)法制備不同粒徑晶體混懸液,為保證混懸液的初步穩(wěn)定,選擇0.1%泊洛沙姆188和0.2%聚山梨酯80作為穩(wěn)定劑用來維持混懸液納米顆粒的穩(wěn)定。分別制得了粒徑為0.34μm(A)、1.2μm(B)和4.8μm(C)的晶體混懸液�？捎^察到納米晶體呈不規(guī)則、棱柱狀晶體;X射線粉末衍射法測定主藥在制備過程中結(jié)晶類型未發(fā)生變化。測定了不同粒徑的十一酸睪酮晶體懸浮液在不同介質(zhì)中的平衡溶解度,結(jié)果表明納米晶體混懸液在水中的平衡溶解度較原料藥組高將近10倍。開展注射劑的體外溶出是為了對混懸液的粒徑大小進行質(zhì)量控制。大鼠體內(nèi)藥代實驗發(fā)現(xiàn)肌內(nèi)注射SD大鼠,粒徑約為4.8μm(混懸液C)持續(xù)釋放超過3周,水性混懸液的AUC高于油溶液,說明生物利用度有一定程度提高。家兔肌肉局部刺激性實驗,水性混懸液的生物相容性優(yōu)于市售油溶液。結(jié)論:本研究最終采用高壓均質(zhì)法制得粒徑約為4.8μm(混懸液C)的大鼠體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)與市售油溶液制劑最接近,生物利用度存在一定的提高,且生物相容性優(yōu)于市售制劑,因此采用納米晶體技術(shù)制備的新型緩釋注射劑粒徑可控制在5μm左右。
【學(xué)位授予單位】：湖北科技學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R96
【圖文】：

圖 3 十一酸睪酮的紫外全掃描圖譜1.2 空白輔料干擾實驗在選定的色譜條件下，空白溶劑和空白輔料均不干擾十一酸睪酮的測定，見圖和圖 6。圖 4 空白溶劑色譜圖

圖 3 十一酸睪酮的紫外全掃描圖譜3.1.1.2 空白輔料干擾實驗在選定的色譜條件下，空白溶劑和空白輔料均不干擾十一酸睪酮的測定，見圖圖 5 和圖 6。240nm

圖 3 十一酸睪酮的紫外全掃描圖譜3.1.1.2 空白輔料干擾實驗在選定的色譜條件下，空白溶劑和空白輔料均不干擾十一酸睪酮的測定，見圖 4圖 5 和圖 6。圖 4 空白溶劑色譜圖

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