發(fā)布時間：2020-07-15 02:21

【摘要】：非甾體抗炎藥吲哚美辛具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用,主要用于對水楊酸類藥物耐受性差或者治療效果不顯著的的強(qiáng)直性脊椎炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等。它屬于BCSⅡ類藥物,這類藥物具有高滲透和低溶解的特性,是目前制劑研發(fā)中所占制劑候選藥物比例最大的原料藥物群體。本文選擇吲哚美辛為模型藥物,通過特定制備方法將其制備成無定型態(tài)固體分散體,并對其體外溶出情況及體內(nèi)藥代動力學(xué)做出相應(yīng)評價,取得的結(jié)果較為滿意。 本課題以新型載體輔料Soluplus和Co-PVP為研究對象,考察了其特殊性質(zhì)及抑晶作用。曇點(diǎn)測定結(jié)果表明,Soluplus對溶液pH有強(qiáng)烈的依賴性,隨pH升高而降低,溶液可能越容易形成膠束,越有利于提高難溶性藥物的溶出。臨界膠束濃度測定結(jié)果顯示Soluplus具有較低的CMC,對提高吲哚美辛固體分散體的溶出很有幫助。測試溫度25℃及37℃超飽和溶液結(jié)晶抑制實(shí)驗結(jié)果顯示,溫度對Soluplus及Co-PVP的抑晶作用有一定程度的影響,兩種溫度下Soluplus對吲哚美辛溶液的抑晶作用明顯強(qiáng)于Co-PVP。 Soluplus本身的表面活性劑功能是導(dǎo)致其抑晶作用較強(qiáng)的一個重要因素。另外Soluplus含有大量的親水性基團(tuán),可能與藥物產(chǎn)生較多的氫鍵,從而抑制了藥物結(jié)晶的速度,這也是其抑晶作用較強(qiáng)的重要因素。 閱讀并參考固體分散體相關(guān)文獻(xiàn),選擇較為簡單的溶劑蒸發(fā)法對1：1、1：3吲哚美辛固體分散體進(jìn)行制備,并考察其含量。含量測定結(jié)果顯示,固體分散體中吲哚美辛的含量與理論含量基本一致,為定性評價的準(zhǔn)確性提供保障。通過差示掃描量熱技術(shù)或粉末X射線衍射技術(shù)可以準(zhǔn)確鑒定制備的吲哚美辛固體分散體無定型體系的形成與否。通過傅立葉紅外光譜技術(shù)可以推測固體分散體中吲哚美辛與輔料之間是否產(chǎn)生了相互作用以及相互作用的強(qiáng)弱。DSC及PXRD結(jié)果顯示兩種輔料不同比例的固體分散體均呈無定型態(tài)。輔料Soluplus和Co-PVP本身即是無定型態(tài),使形成的無定型態(tài)固體分散體具有載藥量大的優(yōu)點(diǎn)。FT-IR結(jié)果顯示無定型態(tài)固體分散體中吲哚美辛與Soluplus及Co-PVP之間很可能產(chǎn)生了氫鍵作用,使形成的吲哚美辛無定型態(tài)固體分散體的穩(wěn)定性較高。 對制備的樣品進(jìn)行體外溶出測定,溶出結(jié)果表明Soluplus及Co-PVP與吲哚美辛形成的無定型態(tài)固體分散體明顯改善了晶態(tài)吲哚美辛的溶出情況,提高了其溶出速率。在介質(zhì)pH7.4PBS中兩種載體形成的固體分散體均能完全溶出,但1:1Co-PVP固體分散體溶出速率快于1:1Soluplus固體分散體。在介質(zhì)pH6.8PBS、pH6.5PBS、pH6.0PBS中兩種輔料形成的固體分散體對于溶出情況的提高基本一致,相差不大。在介質(zhì)pH4.5、pH5.0、pH5.5PBS中1:1Co-PVP固體分散體的溶出明顯高于1:1Soluplus固體分散體。綜合評價吲哚美辛無定型態(tài)固體分散體的體外溶出,Co-PVP與Soluplus均能顯著改善吲哚美辛的溶出,前者更加優(yōu)異。 選擇載藥量較大的1：1吲哚美辛固體分散體樣品進(jìn)行體內(nèi)藥動學(xué)評價。評價結(jié)果顯示Co-PVP固體分散體達(dá)峰時間最短并且峰濃度最高,相對生物利用度最高。
【學(xué)位授予單位】：河南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R94
【圖文】：

圖2-1 n?丨噪美辛（a)、Soluplus (b)和共聚維嗣(c)的分子結(jié)構(gòu)圖點(diǎn)為158-162°C，是白色或微黃色無味、無臭的結(jié)晶性粉末。醇、乙醇、乙魅中略溶，水中幾乎不溶。

圖2-2 1%的Soluplus四種介質(zhì)溶液的透光率曲線(a)及昊點(diǎn)圖(b)從圖 2-2(b)可知 l%Soluplus 在介質(zhì) O.lmol/L 鹽酸溶液、水、pH6.8 PBS 及 pH7.4 PBS溶液中的曇點(diǎn)分別為36.91：、36.rC. 30.8°C和29.9°C,溶液pH越高曇點(diǎn)越低，說明罷

圖2>4 25V(A)和37"C (B)下P?丨噪美辛結(jié)晶半衰期丨噪美辛超飽和溶液起始溶出濃度均為40ng/mU從圖2-3中可知溶出在測試溫度25°C下不存在聚合物時R[噪美辛溶液濃度從40tig/ml急劇下降，加入聚合物的溶出5min后Soluplus能使丨噪美辛溶液維持在35ng/ml，Co-PVP能使n引噪美辛溶液維持在27^g/mlo測試溫度37°C下溶出不存在聚合物時丨噪美辛溶液濃度從40ng/ml急劇下降，但沒有25X：下下降趨勢快，加入聚合物的溶出5niin后Soluplus能使1?丨哚美辛溶液維持在40ng/ml，Co-PVP能使1?丨噪美辛溶液維持在29jig/ml。從圖24中可知測試溫度25°C及37°C下溶出介質(zhì)中不存在聚合物時B5I哚美辛結(jié)晶半衰期僅為68min和148min，而存在Soluplus時噪美辛結(jié)晶半衰期為2044min和3027min,存在Co-PVP時0^1噪美辛結(jié)晶半衰期為393min和340min。綜合圖2-3、2~4結(jié)果可知，在介質(zhì)水中兩種測試溫度下不存在聚合物時1?丨哚美辛超飽和溶液濃度迅速的下降且結(jié)晶半衰期很低，25°C時下降趨勢更快，結(jié)晶半衰期更低。

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前6條

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本文編號：2755830