發(fā)布時(shí)間：2017-03-29 04:13

  本文關(guān)鍵詞：尼洛替尼的合成及工藝優(yōu)化，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)是造血組織的惡性疾病,酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的出現(xiàn)使CML從不治之癥轉(zhuǎn)變?yōu)槁约膊�。TKI是一類可以抑制酪氨酸激酶活性的小分子化合物。伊馬替尼開啟了小分子靶向治療CML的新篇章,但是在治療的過程很容易出現(xiàn)耐藥性。以氨基嘧啶為基本藥效基團(tuán)的尼洛替尼,是具有高親和力的新型ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,是在已上市使用的伊馬替尼的基礎(chǔ)上進(jìn)行分子改造得到的。本課題的研究內(nèi)容主要分為兩部分。一是通過文獻(xiàn)調(diào)研設(shè)計(jì)尼洛替尼的合成路線,開展相應(yīng)的合成工作,得到各個(gè)中間體化合物并進(jìn)行表征,打通該路線得到目標(biāo)終產(chǎn)物并表征；二是對(duì)工藝路線中收率低的單元反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化,優(yōu)化效果不好的嘗試其他合成路線或在已有基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)新的合成路線,力求得到低成本、綠色環(huán)保、操作簡(jiǎn)便、適于工業(yè)化生產(chǎn)的操作工藝。我們打通了尼洛替尼的合成路線,得到目標(biāo)產(chǎn)物尼洛替尼。同時(shí)對(duì)路線中的單元反應(yīng)一一進(jìn)行了優(yōu)化,并對(duì)關(guān)鍵單元反應(yīng)進(jìn)行大量優(yōu)化,嘗試新的路線,最終我們成功實(shí)現(xiàn)對(duì)關(guān)鍵中間體化合物6合成工藝的改進(jìn)。新合成路線,原料廉價(jià)易得,反應(yīng)條件溫和,反應(yīng)收率更高,并簡(jiǎn)化后處理過程,更適于工業(yè)化生產(chǎn)。對(duì)于其他單元反應(yīng)的工藝優(yōu)化雖然沒有取得顯著的成果,但是在原有工藝的基礎(chǔ)上也都有所改善。
【關(guān)鍵詞】：尼洛替尼 慢性粒細(xì)胞性白血病 酪氨酸激酶抑制劑 合成 工藝優(yōu)化
【學(xué)位授予單位】：北京化工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-12
• 符號(hào)及縮略語說明12-13
• 第一章 緒論13-33
• 1.1 文獻(xiàn)綜述13-18
• 1.1.1 慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)13-14
• 1.1.2 酪氨酸激酶抑制劑(TKI)14-16
• 1.1.3 伊馬替尼的耐藥性16-17
• 1.1.4 尼洛替尼17-18
• 1.2 前人的研究成果18-30
• 1.2.1 尼洛替尼的原研路線19-20
• 1.2.2 關(guān)鍵中間體苯胺的合成路線20-24
• 1.2.3 活性酯一步合成尼洛替尼24-25
• 1.2.4 阿瑞雅德制藥公司的路線25
• 1.2.5 陳永江合成尼洛替尼的路線25-26
• 1.2.6 梯瓦制藥的合成路線26-29
• 1.2.7 布赫瓦爾德合成方法29-30
• 1.3 本論文的選題意義30
• 1.4 本章小結(jié)30-33
• 第二章 實(shí)驗(yàn)33-61
• 2.1 實(shí)驗(yàn)中所用儀器設(shè)備和試劑33-34
• 2.1.1 實(shí)驗(yàn)用主要儀器設(shè)備33
• 2.1.2 實(shí)驗(yàn)用主要試劑和藥品33-34
• 2.2 尼洛替尼的合成34-45
• 2.2.1 3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(化合物2)的合成及工藝優(yōu)化35-36
• 2.2.2 4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(化合物5)的合成及工藝優(yōu)化36-37
• 2.2.3 3-溴-4-甲基苯甲酸(化合物3)的合成及工藝優(yōu)化37-38
• 2.2.4 3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物4)的合成及工藝優(yōu)化38-39
• 2.2.5 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物6)的合成及工藝優(yōu)化39-40
• 2.2.6 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(化合物7)的合成及工藝優(yōu)化40-41
• 2.2.7 3-硝基三氟甲苯(化合物8)的合成及工藝優(yōu)化41-42
• 2.2.8 1-溴-3-硝基-5-三氟甲苯(化合物9)的合成及工藝優(yōu)化42
• 2.2.9 1-溴-3-氨基-5-三氟甲苯(化合物10)的合成及工藝優(yōu)化42-43
• 2.2.10 5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺(化合物11)的合成及工藝優(yōu)化43-44
• 2.2.11 尼洛替尼的合成44-45
• 2.3 兩個(gè)關(guān)鍵中間體的工藝優(yōu)化45-59
• 2.3.1 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物6)的工藝優(yōu)化46-55
• 2.3.1.1 2-羰基-4-(3-吡啶基)-嘧啶(化合物12)的合成49-50
• 2.3.1.2 2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶(化合物13)的合成50-51
• 2.3.1.3 3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物14)的合成51-52
• 2.3.1.4 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物6)的合成52-55
• 2.3.2 5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺(化合物11)的工藝優(yōu)化55-59
• 2.4 尼洛替尼合成及工藝優(yōu)化59-61
• 第三章 結(jié)果與討論61-63
• 第四章 結(jié)論與展望63-65
• 參考文獻(xiàn)65-69
• 附錄69-89
• 致謝89-91
• 研究成果及發(fā)表的學(xué)術(shù)論文91-93
• 作者及導(dǎo)師簡(jiǎn)介93-94
• 附件94-95

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1 陳s

本文編號(hào)：273669