本文關(guān)鍵詞：新型蒽環(huán)類衍生物HYY-014在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：HYY-014為新一代具有二糖配基的蒽環(huán)類衍生物,該化合物設(shè)計(jì)原理為：改變環(huán)類抗生素糖基鏈長度和種類,提高藥物糖基與DNA雙螺旋小溝間的結(jié)合位點(diǎn),從而增加藥物-DNA-拓?fù)洚悩?gòu)酶形成的三元復(fù)合物的穩(wěn)定性和選擇性。另外分子中含有的氨基基團(tuán)還可伸出DNA雙螺旋的小溝并與另一DNA鏈或拓?fù)洚悩?gòu)酶II結(jié)合。HYY-014相對(duì)于其他蒽環(huán)類抗生素的優(yōu)勢已在多種腫瘤細(xì)胞系體外試驗(yàn)中和多種人類腫瘤異種移植荷瘤裸鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。本課題組前期試驗(yàn)結(jié)果顯示,HYY-014以原形代謝為主,半衰期短于多柔比星和表柔比星,已知C13醇毒性代謝產(chǎn)物顯著低于多柔比星,表現(xiàn)為更好的安全性,且與順鉑聯(lián)合使用毒性不疊加,而藥效有協(xié)同作用。目的：N建立HYY-014及其代謝物HYY-M3在大鼠血漿中的生物分析方法,并進(jìn)行大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究和組織分布研究,為新藥臨床前研究提供依據(jù)。方法：N1.NLC-MS/MS方法測定大鼠血漿中HYY-014及其代謝物HYY-M3的方法學(xué)驗(yàn)證N建立LC-MS/MS測定大鼠血漿中HYY-014及其代謝物HYY-M3的方法。色譜條件：色譜柱：Phenomenex Luna 5μ C18(2) 150mm×2.0mm;流動(dòng)相：乙腈：水(含0.1%甲酸)=28：72,流速：0.2 ml/min;柱溫：40-C；進(jìn)樣量：10μl。質(zhì)譜條件：離子源為電噴霧離子源；電噴霧電壓：4.7kV；加熱毛細(xì)管溫度：320-C；源CID：-8V；鞘氣(N2)壓力：30Arb；輔氣(N2)壓力：3Arb；碰撞氣(Ar)壓力：1.0；正離子方式檢測,掃描方式為選擇反應(yīng)監(jiān)測；用于定量的離子分別為：HYY-014 m/z:母離子644.0,子離子331.0,碰撞能33eV；HYY-M3 m/z:母離子646.0,子離子332.7,碰撞能27eV；內(nèi)標(biāo)多柔比星m/z.母離子544.0,子離子396.8,碰撞能15eV；掃描時(shí)間為0.5s。2.NHYY-014在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究N單次給藥：取24只大鼠隨機(jī)均等分成3組,雌雄各半,經(jīng)大鼠尾靜脈緩慢推注低、中、高劑量組(0.75mg/kg、1.5mg/kg、3.0mg/kg) HYY-014后,分別于給藥前(0)和給藥后5、15、30 min、1、2、4、8、16、24、36、48、72、96 h從眼眶后靜脈叢取血約0.2 m1置于肝素抗凝管,3000 r/min離心15 min后分離血漿,-70-C保存待測。多次給藥：取30只大鼠隨機(jī)均等分成3組,雌雄各半,經(jīng)大鼠尾靜脈緩慢推注低、中、高劑量組(0.75mg/kg、1.5mg/kg、3.0mg/kg) HYY-014,每兩周給藥-次,連續(xù)給藥六次。分別于第四次、第五次、第六次給藥前(0)和給藥后5、15、 30 min, 1、2、4、8、16、24、36、48、72、96 h從眼眶后靜脈叢取血約0.2 m1置于肝素抗凝管,3000 r/min離心15 min后分離血漿,-70℃保存待測。3.NHYY-014在大鼠體內(nèi)的組織分布研究N取64只大鼠隨機(jī)均等分成8組,雌雄各半,經(jīng)大鼠尾靜脈緩慢推注1.5 mg/kg HYY-014,分別于給藥前(0)和給藥后5 min、1、4、10、24、72、120 h處死動(dòng)物,取心臟、肝臟、脾臟、肺、腎臟、胃、腦、小腸、肌肉、脂肪、皮膚、骨骼、睪丸(卵巢)等組織,用濾紙吸干組織表面血液,剪取稱重約0.5 g,剪碎后按照1：4(w：v)的比例,加入生理鹽水,制成勻漿液,-70-C保存待測。結(jié)果：N1.本試驗(yàn)所建立的LC-MS/MS方法經(jīng)驗(yàn)證,特異性強(qiáng),靈敏度較高,標(biāo)準(zhǔn)曲線、精密度和準(zhǔn)確度、回收率和基質(zhì)效應(yīng)、穩(wěn)定性均達(dá)到體內(nèi)藥物分析的要求。該方法可用于HYY-014在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究。2.單次給藥濃度經(jīng)DAS3.0統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),HYY-014參數(shù)結(jié)果分別為：Cmax(ng/ml):816.1±333.9、1628.6±618.6、3495.5±1138.2; AUCo-t (ng/ml*h): 1259.4±221.7、2219.5±276.9、4287.1±529.2; T1/2 (h):33.3±8.9、24.4±3.6、24.5±2.8; MRTo-t(h):18.2±1.3、15.1±2.4、15.6±2.1; Vd(L/kg):27.1±8.6、23.4±5.2、24.2±4.4;CL (L/h/kg):0.57±0.11、0.66±0.08、0.68±0.09。0.75mg/kg劑量組血漿中HYY-M3的濃度較低,多數(shù)時(shí)間點(diǎn)低于定量下限,故未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,1.5mg/kg、3.0mg/kg劑量組大鼠血漿中HYY-M3藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為：Cmax (ng/ml):2.2±0.6、 3.1±0.6; AUCo-t (ng/ml*h) 103.1±13.7、174.4±19.5;與相同劑量下HYY-014的比值在4%和5%之間。HYY-014藥代參數(shù)AUCo-t和Cmax在0.75mg/kg至3.0 mg/kg間與給藥劑量具有良好的量效關(guān)系；采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件t檢驗(yàn),結(jié)果表明不同劑量組藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在性別間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多次給藥濃度經(jīng)DAS3.0統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。3.0mg/kg劑量組在實(shí)驗(yàn)過程中大部分大鼠死亡,故未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,0.75mg/kg、1.5mg/kg劑量組大鼠血漿中HYY-014藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)果分別為：Cmax (ng/ml):1514.8±181、 2569.2±473.5; AUCo-t (ng/ml*h):1463.5±246.7、2923.6±617.1; T1/2 (h):16.8±3.5、 25.3±4.3; MRTo-t (h):10.5±1.8、16.3±1.6; Vd (L/kg):12.2±3.7、18.3±3.1; CL (L/h/kg):0.50±0.08、0.51±0.12; HYY-M3藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為：Cmax (ng/ml): 1.6±0.3、3.5±1.1; AUCo-t(ng/ml*h):88.1±21.7、195.4±64.7;與相同劑量下HYY-014的比值在6%和7%之間。采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件t檢驗(yàn),不同劑量組HYY-014藥代參數(shù)AUCo-t、CL在性別間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其他參數(shù)未見明顯性別差異。3.組織分布結(jié)果表明：(1)靜脈給予HYY-014后,該藥可很快向機(jī)體的各組織廣泛分布。5 min時(shí),組織中HYY-014濃度依次為：脾腎肺小腸心臟卵巢肝胃骨骼肌肉脂肪皮膚睪丸腦,其中脾、腎、肺等器官達(dá)到最高；1-24 h后各器官濃度均下降(除小腸、肌肉和脂肪外),脾、腎、肺濃度均降低較少；72～120h后,各器官濃度趨于平穩(wěn),但仍舊能夠檢測到,120 h后脾和肺中的濃度較高。皮膚、睪丸、腦均分布較低。(2)HYY-M3在組織分布中從5 min-10 h逐漸升高,5min時(shí)脾、骨骼、肌肉和腦中均未檢測到HYY-M3,大部分組織在10h或24 h時(shí)達(dá)到最高濃度,而后逐漸降低,在120 h后仍可檢測到。(3)HYY-014和HYY-M3在組織分布中具有明顯的靶向性,主要分布在脾、腎、肺、心臟、肝等組織,脾和肺中消除緩慢。(4)HYY-014不易通過血腦屏障。結(jié)論：1. LC-MS/MS方法驗(yàn)證結(jié)果符合要求,可進(jìn)行HYY-014在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)生物分析。2.HYY-014在給藥劑量范圍內(nèi)吸收滿足線性藥代動(dòng)力學(xué)特征。3.HYY-014組織分布具有明顯的靶向性,主要分布在脾、腎、肺、心臟、肝組織中,不易通過血腦屏障。
【關(guān)鍵詞】：HYY-014 蒽環(huán)類衍生物 藥代動(dòng)力學(xué) 組織分布 大鼠 液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R965
【目錄】：

• 英文縮略詞5-7
• 中文摘要7-11
• 英文摘要11-16
• 前言16-18
• 第一部分 LC-MS/MS方法測定大鼠血漿中HYY-014及其代謝物HYY-M3的方法學(xué)驗(yàn)證18-46
• 實(shí)驗(yàn)材料18-19
• 實(shí)驗(yàn)方法19-22
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果22-44
• 討論44-45
• 結(jié)論45-46
• 第二部分 HYY-014在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究46-60
• 實(shí)驗(yàn)材料46
• 實(shí)驗(yàn)方法46-48
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果48-57
• 討論57-59
• 結(jié)論59-60
• 第三部分 HYY-014在大鼠體內(nèi)的組織分布研究60-82
• 實(shí)驗(yàn)材料60
• 實(shí)驗(yàn)方法60-62
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果62-80
• 討論80-81
• 結(jié)論81-82
• 參考文獻(xiàn)82-86
• 綜述86-101
• 參考文獻(xiàn)95-101
• 附錄101-102
• 致謝102

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前6條

1 陳莉莉;張晗;姜小慶;王小瑩;;中藥有效成分拮抗化療藥物心臟毒性的分子機(jī)制研究進(jìn)展[J];遼寧中醫(yī)雜志;2013年11期

2 趙文娟;趙偉;;穩(wěn)心顆粒配合右丙亞胺防治表柔比星心臟毒性的臨床觀察[J];現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué);2013年07期

3 楊長琴;;液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)在藥物研究中的應(yīng)用[J];天津藥學(xué);2014年03期

4 王銀謙;徐博;張向陽;;阿霉素與表阿霉素的心臟毒性的比較[J];新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2013年04期

5 吳剛勇;金偉東;;心力衰竭標(biāo)記物研究進(jìn)展[J];心血管病學(xué)進(jìn)展;2012年05期

6 閆珍;陳培豐;;中醫(yī)藥治療肺癌研究進(jìn)展[J];浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志;2013年10期

  本文關(guān)鍵詞：新型蒽環(huán)類衍生物HYY-014在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：273594