發(fā)布時(shí)間：2017-03-29 02:03

  本文關(guān)鍵詞：2-芳基苯并二氫呋喃類化合物的合成及其與HIV-1整合酶分子對(duì)接研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:合成2-芳基苯并二氫呋喃類化合物,通過與HIV-1整合酶(PDB:1QS4)的分子對(duì)接,分析目標(biāo)化合物與整合酶的結(jié)合方式和抑制作用。方法:1.以香草醛和丙二酸為原料,采用Knoevenagel縮合、酯化、氧化偶聯(lián)法構(gòu)建2-芳基苯并二氫呋喃骨架化合物7。2.以化合物2:(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸為原料,經(jīng)酯化,氧化偶聯(lián)合成化合物9。3.以化合物2為原料,經(jīng)�；�,氧化偶聯(lián)合成化合物11。4.向化合物7的結(jié)構(gòu)中引入二酮酸基團(tuán),先經(jīng)Friedel-Crafts反應(yīng)引入乙�；�、醇鈉條件下和草酸二甲酯合成化合物13,然后將化合物13水解合成化合物14。5.采用計(jì)算機(jī)Autodock Vina軟件對(duì)目標(biāo)化合物9、11、13、14與HIV-1整合酶(PDB:1QS4)進(jìn)行分子對(duì)接,預(yù)測(cè)分析各化合物抑制HIV-1整合酶的作用。結(jié)果:目標(biāo)化合物9的產(chǎn)率為21.4%,化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR等光譜數(shù)據(jù)確證為(E)-5-[2-(4-羥基-3-甲氧基)苯基-7-甲氧基-5-[-3-(2-甲氧羰基-2-氧代乙�；�)-2,3二氫苯并[b]呋喃-3-氧代丙烯基-5-基]-3-氧-4-戊烯酸甲酯。目標(biāo)化合物11的產(chǎn)率為1.1%,化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR等光譜數(shù)據(jù)確證為(E)-N-(甲氧羰基)甲基-3-[-2-(4-羥基-3-甲氧基)苯基-7-甲氧基-3-[[[甲氧羰基]甲基]氨基]甲�；鵠-2,3二氫苯并[b]呋喃-5-基]丙烯酰胺。目標(biāo)化合物13的產(chǎn)率為44.8%,化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR等光譜數(shù)據(jù)確證為(E)-3-[2-(4-羥基-3-甲氧基-5甲氧羰基乙�；�)苯基-3-甲氧羰基-7-甲氧基-2,3二氫苯并[b]呋喃-5-基]丙烯酸甲酯。目標(biāo)化合物14的產(chǎn)率為25.3%,化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR等光譜數(shù)據(jù)確證為(E)-3-[2-羥基-3-甲氧基-5-[5-[2-[甲氧基羰基]乙烯基]-7-甲氧基-3-甲氧羰基-2,3二氫苯并[b]呋喃-2-基]-3-氧丙酸。分子對(duì)接顯示化合物9、11、13、14與HIV-1整合酶(PDB:1QS4)中的氨基酸殘基之間均存在氫鍵、π-π共軛疊合作用和疏水作用。合成中間體化合物2:(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸,產(chǎn)率為90.7%、化合物3:(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯甲酯產(chǎn)率為78.1%、化合物5:(E)-3-(4-羥基-2-甲氧基苯基)丙烯酸,產(chǎn)率為85.0%、化合物6:(E)-3-(4-羥基-2-甲氧基苯基)丙烯甲酯,產(chǎn)率為57.0%、化合物7:(E)-3-[2-(4-羥基-3-甲氧基)苯基-3-甲氧羰基-7-甲氧基-2,3-二氫苯[b]并呋喃-5-基]丙烯酸甲酯,產(chǎn)率為37.2%、化合物8:(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基)-2-甲氧基-2-氧代乙基苯丙烯酸酯,產(chǎn)率為45.6%、化合物10:(E)-3-(4-羥基-2-甲氧基苯基)丙烯酰基甘氨酸,產(chǎn)率為33.8%、化合物12:(E)-3-[2-(4-羥基-3-甲氧基-5-乙�；�)苯基-3-甲氧羰基-7-甲氧基-2,3-二氫苯[b]并呋喃-5-基]丙烯酸甲酯,產(chǎn)率為33.8%、化合物15:(E)-3-[2-(4-乙�；�-3-甲氧基)苯基-3-甲氧羰基-7-甲氧基-2,3-二氫苯[b]并呋喃-5-基]丙烯酸甲酯,產(chǎn)率為45.7%。結(jié)論:本研究采用合成路線較短,反應(yīng)條件溫和,操作簡(jiǎn)單易控的氧化偶聯(lián)方法構(gòu)建2-芳基苯并二氫呋喃骨架結(jié)構(gòu)化合物7,同樣用氧化偶聯(lián)方法獲得目標(biāo)化合物9和11,在2-芳基苯并二氫呋喃骨架結(jié)構(gòu)化合物7的基礎(chǔ)上經(jīng)Friedel-Crafts反應(yīng),取代合成化合物13,化合物13經(jīng)水解合成目標(biāo)化合物14。本實(shí)驗(yàn)合成13個(gè)化合物,9個(gè)中間產(chǎn)物,4個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的2-芳基苯并二氫呋喃類化合物,各產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離,重結(jié)晶純化和光譜確證結(jié)構(gòu)。本研究對(duì)合成目標(biāo)化合物9、11、13、14,以HIV-1整合酶(PDB:1QS4)為靶標(biāo),經(jīng)分子對(duì)接分析發(fā)現(xiàn)各目標(biāo)化合物和整合酶氨基酸殘基之間存在氫鍵、π-π共軛疊合作用和疏水作用力,所以預(yù)測(cè)目標(biāo)化合物9、11、13、14有抑制HIV-1整合酶的作用,其中以結(jié)合能最小和氫鍵最多為原則分析化合物14與HIV-1整合酶相互結(jié)合更穩(wěn)定,抑制HIV-1整合酶活性更強(qiáng)。
【關(guān)鍵詞】：2-芳基苯并二氫呋喃 合成 HIV-1整合酶 分子對(duì)接
【學(xué)位授予單位】：新疆醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914
【目錄】：

• 摘要7-9
• ABSTRACT9-11
• 前言11-14
• 內(nèi)容與方法14-28
• 1. 化合物合成設(shè)計(jì)14-16
• 1.1 2-芳基苯并二氫呋喃骨架的構(gòu)建14-15
• 1.2 在 2-芳基苯并二氫呋喃骨架上引入酯基，酰胺基團(tuán)15-16
• 1.3 在 2-芳基苯并二氫呋喃骨架上引入二酮酸基團(tuán)16
• 2. 合成路線的確立16-18
• 3. 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容18-28
• 3.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試藥18-19
• 3.2 化合物的制備19-23
• 3.3 分子對(duì)接23-28
• 結(jié)果28-39
• 討論39-44
• 小結(jié)44-45
• 致謝45-46
• 參考文獻(xiàn)46-49
• 附錄49-67
• 綜述67-80
• 參考文獻(xiàn)75-80
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文80-81
• 指導(dǎo)教師評(píng)閱表81

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本文編號(hào)：273437