本文關(guān)鍵詞：化療止吐藥阿瑞吡坦的合成及其工藝研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：阿瑞吡坦是第一個(gè)神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體阻滯劑,主要用于治療化療后引起的惡心、嘔吐。美國FDA于2003年批準(zhǔn)上市,阿瑞匹坦現(xiàn)已在北美,歐洲,韓國,香港等多個(gè)國家和地區(qū)上市,銷售額逐年快速增長。本文在查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,通過對文獻(xiàn)報(bào)道中合成路線的分析和比較,最終確定了阿瑞吡坦的合成路線,通過酯化、成醚、不對稱轉(zhuǎn)化等反應(yīng),以4-芐基-2-羥基嗎啉-3-酮為原料,合成關(guān)鍵中間體手性純(R)-4-芐基-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]嗎啉-3-酮,再通過格式反應(yīng)和不對稱催化氫化等反應(yīng)合成阿瑞吡坦。并對其合成工藝進(jìn)行研究和優(yōu)化。通過不斷的摸索和改進(jìn),阿瑞吡坦整個(gè)工藝操作簡單、試劑廉價(jià)易得、收率較高,解決了原制備工藝試劑價(jià)格昂貴、不利于工藝放大及生產(chǎn)的局限性,為阿瑞吡坦的合成提供了新的方法。阿瑞吡坦屬于手性藥物,含有三個(gè)手性原子,本文通過引入手性化合物合成、不對稱動態(tài)動力學(xué)拆分、不對稱催化氫化的方法對阿瑞吡坦的手性原子進(jìn)行合成,并研究其機(jī)理。改進(jìn)了重要中間體(R)-4-芐基-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]嗎啉-3-酮的合成工藝,摸索優(yōu)化了不對稱轉(zhuǎn)化的動態(tài)動力學(xué)拆分工藝。阿瑞吡坦含有多晶現(xiàn)象,含有五種晶型。本文利用不同重結(jié)晶方法對阿瑞吡坦進(jìn)行重結(jié)晶,利用X射線粉末衍射確定阿瑞吡坦不同晶型以及利用X射線單晶衍射確認(rèn)阿瑞吡坦的絕對構(gòu)型。
【關(guān)鍵詞】：阿瑞吡坦 手性藥物 不對稱轉(zhuǎn)化的動態(tài)動力學(xué)拆分 合成 晶型藥物
【學(xué)位授予單位】：濟(jì)南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 摘要7-8
• Abstract8-9
• 符號說明9-10
• 第1章 緒論10-17
• 1.1 化療相關(guān)性止吐藥10-12
• 1.2 手性藥物12-13
• 1.3 基于NK-1 受體新靶點(diǎn)止吐藥物阿瑞匹坦的上市及其優(yōu)勢13
• 1.4 阿瑞吡坦的藥理作用13-14
• 1.5 阿瑞吡坦毒理14-15
• 1.6 臨床藥代動力學(xué)研究15
• 1.7 展望15-17
• 第2章 阿瑞吡坦的合成17-43
• 2.1 阿瑞吡坦合成路線的研究17-23
• 2.2 合成路線的選擇23-24
• 2.3 確定合成路線24-29
• 2.4 實(shí)驗(yàn)部分29-35
• 2.5 化合物結(jié)構(gòu)解析35-43
• 第3章 阿瑞吡坦晶型43-54
• 3.1 晶型藥物43-44
• 3.2 阿瑞吡坦的晶型44-48
• 3.3 實(shí)驗(yàn)部分48-49
• 3.4 晶型數(shù)據(jù)分析49-54
• 第4章 結(jié)果與討論54-59
• 4.1 對 2-[(R)1[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]4(4-甲氧基芐基)嗎啉3酮(4)的工藝研究54
• 4.2 小試放大實(shí)驗(yàn)研究54-55
• 4.3 對(R)2[(R)1[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]4(4-甲氧基芐基)嗎啉3酮(4)的工藝研究55
• 4.4 堿性環(huán)境的選擇55-56
• 4.5 (2R,3S)2[(1R)1[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]3(4-氟苯基)嗎啉（2）的合成工藝的研究56
• 4.6 阿瑞吡坦絕對構(gòu)型的確定56-57
• 4.7 阿瑞吡坦晶型方法學(xué)分析57-59
• 結(jié)論59-61
• 參考文獻(xiàn)61-64
• 附錄64-74
• 攻讀學(xué)位期間取得的研究成果74-75
• 致謝75

【相似文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 寧黎麗;;對藥物研究中晶型問題的幾點(diǎn)思考[J];藥品評價(jià);2007年04期

2 盛坤賢;;硝基呋喃妥英在甲酸混合物中結(jié)晶改善晶型[J];國外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊;1981年04期

3 陳本川;張坤朗;;關(guān)于三氮唑核苷結(jié)晶晶型的研究[J];醫(yī)藥工業(yè);1981年05期

4 倪維驊;;阿斯匹林的晶型和晶態(tài)的測定[J];醫(yī)藥工業(yè);1983年03期

5 陸潤鐘;;丁胺卡那霉素雙硫酸鹽的晶型研究[J];國外醫(yī)藥(抗生素分冊);1989年06期

6 金勇;喬偉;王兆剛;侯仲軻;;阿奇霉素一水晶型與二水晶型的制備與轉(zhuǎn)化[J];精細(xì)化工中間體;2014年01期

7 石曉冬;;藥物研發(fā)晶型問題研究[J];科技致富向?qū)?2011年05期

8 房福賢;呂雯雯;蔣青;趙敏;;氯吡格雷硫酸氫鹽晶型Ⅰ與晶型Ⅱ的制備[J];福建醫(yī)藥雜志;2013年02期

9 王弘;陳宜鴻;劉皈陽;;固體口服制劑的相轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展[J];中國新藥雜志;2006年21期

10 王f ;盛沈俊;黃東;馬青玉;;藥物利培酮的晶型表征及其熱穩(wěn)定性研究[J];藥物分析雜志;2014年04期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 杜冠華;;晶型藥物科學(xué)問題探討[A];第二屆中國晶型藥物研發(fā)技術(shù)研討會會議論文集[C];2010年

2 呂揚(yáng);杜冠華;;仿制晶型藥物研發(fā)中需要關(guān)注的重要問題[A];第三屆中國晶型藥物研發(fā)技術(shù)研討會暨中國晶體學(xué)會藥物晶體學(xué)專業(yè)委員會成立大會論文集[C];2011年

3 ;第二屆中國晶型藥物研發(fā)技術(shù)研討會會議須知[A];第二屆中國晶型藥物研發(fā)技術(shù)研討會會議論文集[C];2010年

4 秦至臻;杜冠華;;藥物制備中晶型選擇的影響因素[A];第三屆中國晶型藥物研發(fā)技術(shù)研討會暨中國晶體學(xué)會藥物晶體學(xué)專業(yè)委員會成立大會論文集[C];2011年

5 呂揚(yáng);;晶型藥物關(guān)鍵技術(shù)[A];首屆中國晶型藥物研發(fā)技術(shù)學(xué)術(shù)研討會會議學(xué)術(shù)資料[C];2009年

6 楊誠;;晶型藥物檢測分析用單晶衍射儀器介紹[A];第二屆中國晶型藥物研發(fā)技術(shù)研討會會議論文集[C];2010年

7 魯統(tǒng)部;張偉雄;陳嘉媚;;粉末法解析結(jié)構(gòu)技術(shù)在藥物晶型研究中的應(yīng)用[A];第二屆中國晶型藥物研發(fā)技術(shù)研討會會議論文集[C];2010年

8 田碩;;晶型藥物的吸收與研究方法[A];首屆中國晶型藥物研發(fā)技術(shù)學(xué)術(shù)研討會會議學(xué)術(shù)資料[C];2009年

9 杜冠華;;晶型藥物的科學(xué)問題探討[A];首屆中國晶型藥物研發(fā)技術(shù)學(xué)術(shù)研討會會議學(xué)術(shù)資料[C];2009年

10 陳芊茜;孫加琳;楊世穎;張麗;杜冠華;呂揚(yáng);;鎮(zhèn)靜藥物利培酮的晶型研究[A];第三屆中國晶型藥物研發(fā)技術(shù)研討會暨中國晶體學(xué)會藥物晶體學(xué)專業(yè)委員會成立大會論文集[C];2011年

中國重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 白毅;首屆中國晶型藥物研發(fā)技術(shù)學(xué)術(shù)研討會舉辦[N];中國醫(yī)藥報(bào);2009年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前5條

1 丁軍;化療止吐藥阿瑞吡坦的合成及其工藝研究[D];濟(jì)南大學(xué);2016年

2 張盈;微納米碳酸鈣粉體的制備及晶型與形貌的調(diào)控[D];湖北工業(yè)大學(xué);2015年

3 張千哲;不同微觀形貌和晶型氧化銦納米催化劑的制備及其光催化降解甲苯性能的研究[D];大連理工大學(xué);2015年

4 任焱;自組裝膜對甲糖寧晶型的調(diào)節(jié)作用研究[D];天津大學(xué);2010年

5 宋輝;氯吡格雷及其雜質(zhì)A和C的合成與晶型制備和非對映異構(gòu)體的性質(zhì)研究[D];華東理工大學(xué);2012年

  本文關(guān)鍵詞：化療止吐藥阿瑞吡坦的合成及其工藝研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：259677