本文關鍵詞：結(jié)核分枝桿菌二氫葉酸還原酶抑制劑的篩選、設計、合成及評價，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：結(jié)核病是一種由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)引起的嚴重危害人們身體健康的疾病,目前我國結(jié)核病發(fā)病率較高,周圍被一些高發(fā)病率的國家包圍,所以研究出治療結(jié)核病的藥物刻不容緩。由于耐藥病菌甚至極端耐藥性和廣泛耐藥性的產(chǎn)生,使傳統(tǒng)的一線藥物、二線藥物失去作用,因此必須研制和開發(fā)一系列新的抗結(jié)核病藥物。二氫葉酸還原酶(DHFR)是生物生長所必須的一種氧化還原酶,抑制二氫葉酸還原酶的作用可以抑制住生物的生長,二氫葉酸還原酶成為一種新的抗結(jié)核病的藥物靶點進行研究。本實驗的目的以結(jié)核分枝桿菌二氫葉酸還原酶為藥物靶點,通過計算機輔助藥物設計及化學合成等方法確定有一定選擇性的結(jié)核分枝桿菌二氫葉酸還原酶(mt-DHFR)的抑制劑。為此,本課題使用藥物篩選得到了一個三環(huán)結(jié)構的小分子(NSC339579),它含有一個新的核心(7H-吡咯(3,2-f)喹唑啉-1,3-二氨基),顯示一個對mt-DHFR一定程度的選擇性,故根據(jù)此化合物為先導化合物設計出了以1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉為母核的化合物,此類化合物共合成2個最終化合物;同時考慮到mt-DHFR與人的二氫葉酸還原酶(h-DHFR)的甘油結(jié)合位點差異,設計了一系列以2,4-二氨基嘧啶為母核結(jié)構的化合物,在其C-6位引入一些可以占據(jù)甘油位點的基團,從而達到特異性抑制結(jié)核分枝桿菌二氫葉酸還原酶的作用,此類化合物共合成了16個最終化合物。在合成的所有化合物中,有12個化合物在50μg/ml的濃度下顯示出了對結(jié)核分枝桿菌的抑菌作用。
【關鍵詞】：結(jié)核分枝桿菌 二氫葉酸還原酶 虛擬篩選 藥物設計 合成
【學位授予單位】：寧夏醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R91
【目錄】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-9
• 第一章 前言9-20
• 1.1 二氫葉酸還原酶作用機制10
• 1.2 二氫葉酸還原酶抑制劑的種類10-16
• 1.3 結(jié)核分枝桿菌二氫葉酸還原酶抑制劑的研究16-20
• 第二章 結(jié)核分枝桿菌二氫葉酸還原酶抑制劑的計算機模擬篩選20-39
• 2.1 方法21-26
• 2.2 結(jié)果與討論26-28
• 2.3 分子動力學模擬28-38
• 2.4 小結(jié)38-39
• 第三章 目標化合物的設計39-44
• 3.1 母核為 1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉結(jié)構化合物的設計39-40
• 3.2 母核為 2,4-二氨基嘧啶結(jié)構化合物的設計40-44
• 第四章 結(jié)果與討論44-65
• 4.1 目標化合物的合成結(jié)果44-45
• 4.2 化學合成45-65
• 第五章 實驗部分65-83
• 5.1 材料65-68
• 5.2 化學合成的實驗方法68-83
• 第六章 結(jié)論83-85
• 參考文獻85-93
• 附圖93-98
• 文獻綜述 點擊化學反應的研究及其應用98-108
• 綜述參考文獻106-108
• 致謝108-109
• 攻讀學位期間發(fā)表的學術論文109-110
• 個人簡歷110

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  本文關鍵詞：結(jié)核分枝桿菌二氫葉酸還原酶抑制劑的篩選、設計、合成及評價，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：259618