本文關(guān)鍵詞：雙氯芬酸衍生物及其脂肪乳劑的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：雙氯芬酸是目前臨床上使用最廣泛的非甾體抗炎藥之一(NSAIDs),相比較于其它NSAIDs而言,由于其對(duì)環(huán)氧化酶兩種同工酶的抑制作用均較強(qiáng),而且抑制作用較均衡,其抗炎、鎮(zhèn)痛效果較好,副作用較低,但其在臨床使用過(guò)程中仍然不能避免胃腸道副作用的發(fā)生。雙氯芬酸的靜脈注射制劑在使用時(shí)可以更快的達(dá)到藥物治療所需血藥濃度,在急性疼痛的治療中更有利于藥效的發(fā)揮,而且靜脈注射可以避免雙氯芬酸在口服時(shí)對(duì)胃腸道的直接刺激作用,從而可減輕雙氯芬酸的胃腸道副作用,但是雙氯芬酸油水均難溶,上市雙氯芬酸靜脈注射制劑中含有大量的增溶材料,對(duì)血管有刺激性,容易造成靜脈炎。大量的研究通過(guò)化學(xué)修飾對(duì)雙氯芬酸進(jìn)行改造或者通過(guò)先進(jìn)的藥物傳輸系統(tǒng)制備雙氯芬酸制劑達(dá)到了增加雙氯芬酸治療效果,降低其毒副作用的目的。本研究擬將這兩種策略結(jié)合起來(lái),通過(guò)對(duì)雙氯芬酸進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾,制備出脂溶性增加的雙氯芬酸前藥,并將其載入脂肪乳劑中,從而制備出安全、有效的NSAIDs靜脈注射制劑。本研究通過(guò)雙氯芬酸鈉與1-溴乙基乙酸酯發(fā)生反應(yīng)生成2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸1-(乙酰氧基)乙基酯,即DA,精制后合成的產(chǎn)率為75%,產(chǎn)物經(jīng)質(zhì)譜以及核磁共振波譜進(jìn)行驗(yàn)證,表明成功合成了目標(biāo)產(chǎn)物。通過(guò)搖瓶法測(cè)定DA的油水分配系數(shù),分別采用pH 7.4的PBS緩沖液以及pH 3.0的枸櫞酸緩沖液與正辛醇飽和,DA在兩種體系中的油水分配系數(shù)均為4.6左右,相比較于雙氯芬酸(DC)以及雙氯芬酸鈉(DS)而言,其值有較大增加。DA在大豆油以及中鏈油中的溶解度分別為12.11%、8.75%,在同等重量比的混合油中的溶解度為9.24%,比DS以及DC在油中的溶解度有了較大增加。本研究通過(guò)對(duì)磷脂種類、甘油用量、均質(zhì)溫度、初乳pH值等進(jìn)行考察,結(jié)合加速實(shí)驗(yàn),以乳劑粒徑、PDI、滲透壓、滅菌前后外觀、藥物含量變化等為指標(biāo),優(yōu)選了雙氯芬酸脂肪乳劑(DALE)的處方以及工藝：將1gDA加入10g注射用大豆油中,在75℃攪拌至DA溶解完全,將1.2g E80卵磷脂分散在含有2.2g甘油的適量注射用水中后加熱并保持與油相相同的溫度,高速剪切水相,將油相勻速加入到其中,加入完畢后再剪切10min,得到初乳,調(diào)節(jié)初乳的pH值至6.9,8000psi高壓均質(zhì)一次,20000psi高壓均質(zhì)兩次得到終乳,快速冷卻至室溫,用注射用水定容至100ml, 1μm濾膜粗濾后充氮?dú)夥盅b,121℃高壓滅菌15min得到產(chǎn)品,DALE的粒徑約為180nm,PDI0.1。本研究通過(guò)反向透析法對(duì)DALE的體外釋放行為進(jìn)行了考察,其體外釋放行為符合一級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)模型和weibull釋放模型,說(shuō)明包裹在脂肪乳劑中的DA在體外能緩慢持續(xù)的釋放出來(lái)。在確定沒(méi)有溶血性和刺激性后,進(jìn)行了DALE的體內(nèi)考察。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明DALE能在體內(nèi)迅速的降解出DC,其體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為符合二房室模型,在同等摩爾劑量下,DA代謝出DC的消除半衰期與體內(nèi)暴露量(AUC)分別為1.90h、22.33,μg·h/ml與雙氯芬酸鈉注射液(DSL)代謝出DC的消除半衰期(2.26h)以及暴露量(21.97μg·h/ml)沒(méi)有顯著性差異,說(shuō)明DA沒(méi)有改變DC的體內(nèi)消除行為,代謝出母藥的效率非常高。建立大鼠氣囊腫炎癥模型后,考察DALE與DSL在炎癥組織中的分布情況。結(jié)果表明DALE降解出的DC在炎癥組織中的累積分布量較DSL高,說(shuō)明載有DA的脂肪乳劑對(duì)炎癥組織具有明顯靶向作用。最后本研究對(duì)DALE的鎮(zhèn)痛、消炎效果進(jìn)行了考察。在小鼠醋酸扭體試驗(yàn)中,給予DALE治療的小鼠扭體次數(shù)明顯較空白組減少(p0.05),DALE給藥的低、中、高劑量組小鼠扭體次數(shù)依次減少,說(shuō)明DALE具有較好的鎮(zhèn)痛效果并且呈劑量依賴型。在同等摩爾劑量下,DALE組小鼠扭體次數(shù)比DSL組要少(p0.01),說(shuō)明DALE的鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)于DSL。在抗炎實(shí)驗(yàn)中,DALE組大鼠在2小時(shí)后的足腫脹率明顯小于DSL組,結(jié)合組織分布研究結(jié)果,可推測(cè)是DALE較DSL能靶向炎癥部位,從而使炎癥組織的藥物濃度高,從而具有了更好的抗炎效果。
【關(guān)鍵詞】：雙氯芬酸 靜脈注射 脂肪乳劑 抗炎 鎮(zhèn)痛
【學(xué)位授予單位】：福建中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

• 中文摘要6-8
• Abstract8-11
• 縮略詞表11-12
• 前言12-15
• 第一章 雙氯芬酸酯的合成及理化性質(zhì)考察15-21
• 1 儀器與材料15
• 1.1 主要儀器設(shè)備15
• 1.2 主要材料和試劑15
• 2 實(shí)驗(yàn)方法15-17
• 2.1 DA的合成15-16
• 2.2 DA油水分配系數(shù)的測(cè)定16-17
• 2.3 DA油中飽和溶解度的測(cè)定17
• 3 結(jié)果17-20
• 3.1 DA質(zhì)譜以及~1H-NMR鑒定結(jié)果17-19
• 3.2 DA油水分配系數(shù)19
• 3.3 DA油中飽和溶解度19-20
• 4 分析與討論20
• 5 小結(jié)20-21
• 第二章 雙氯芬酸酯脂肪乳劑的制備及性質(zhì)考察21-35
• 1 儀器與材料21-22
• 1.1 主要儀器設(shè)備21
• 1.2 主要材料和試劑21-22
• 2 實(shí)驗(yàn)方法22-24
• 2.1 DALE的制備22
• 2.2 單因素考察22-23
• 2.3 分析方法的建立23-24
• 2.4 加速穩(wěn)定性研究24
• 2.5 體外釋放研究24
• 3 結(jié)果24-33
• 3.1 單因素考察結(jié)果24-27
• 3.2 分析方法驗(yàn)證結(jié)果27-30
• 3.3 加速穩(wěn)定性結(jié)果30-32
• 3.4 體外釋放結(jié)果32-33
• 4 分析與討論33-34
• 5 小結(jié)34-35
• 第三章 雙氯芬酸酯脂肪乳劑的安全性評(píng)價(jià)及藥代動(dòng)力學(xué)考察35-45
• 1 儀器與材料35-36
• 1.1 主要儀器設(shè)備35
• 1.2 主要材料和試劑35
• 1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物35-36
• 2 實(shí)驗(yàn)方法36-38
• 2.1 DALE溶血實(shí)驗(yàn)36
• 2.2 DALE局部刺激性實(shí)驗(yàn)36
• 2.3 DALE藥代動(dòng)力學(xué)的考察36-37
• 2.4 血漿樣品藥物含量分析方法的建立37-38
• 3 結(jié)果38-43
• 3.1 DALE溶血實(shí)驗(yàn)結(jié)果38
• 3.2 DALE局部刺激性實(shí)驗(yàn)結(jié)果38-40
• 3.3 藥物含量分析方法驗(yàn)證結(jié)果40-42
• 3.4 DALE藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果42-43
• 4 分析和討論43-44
• 5 小結(jié)44-45
• 第四章 雙氯芬酸酯脂肪乳劑組織分布及藥效學(xué)考察45-51
• 1 儀器與材料45
• 1.1 主要儀器設(shè)備45
• 1.2 主要材料和試劑45
• 1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物45
• 2 實(shí)驗(yàn)方法45-46
• 2.1 組織分布樣品的采集45-46
• 2.2 炎癥組織藥物含量的分析46
• 2.3 DALE與DSL鎮(zhèn)痛效果的比較46
• 2.4 DALE與DSL抗炎效果的比較46
• 3 結(jié)果46-49
• 3.1 DALE與DSL氣囊腫分布量46-48
• 3.2 DALE與DSL鎮(zhèn)痛效果比較結(jié)果48
• 3.3 DALE與DSL抗炎效果比較結(jié)果48-49
• 4 分析與討論49-50
• 5 小結(jié)50-51
• 全文總結(jié)51-53
• 參考文獻(xiàn)53-56
• 致謝56-57
• 文獻(xiàn)綜述57-68
• 參考文獻(xiàn)64-68
• 作者簡(jiǎn)歷68

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 王進(jìn)爽;彭飛;嚴(yán)芳芳;方波;;聚(異丙基丙烯酰胺-羥甲基丙烯酰胺)/殼聚糖水凝膠的制備及其釋藥性能[J];高�；瘜W(xué)工程學(xué)報(bào);2014年05期

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 王進(jìn)爽;溫度和pH敏感聚（N-異丙基丙烯酰胺-co-N-羥甲基丙烯酰胺）/殼聚糖水凝膠藥物載體研究[D];華東理工大學(xué);2014年

  本文關(guān)鍵詞：雙氯芬酸衍生物及其脂肪乳劑的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：259697