本文關鍵詞：HZZ112在嚙齒動物體內的藥物動力學研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：HZZ112是一種研發(fā)的新型抗非小細胞肺癌的候選藥物。根據(jù)《化學藥物非臨床藥物動力學研究技術指導原則》要求,本課題重點研究了HZZl 12及其活性代謝產(chǎn)物]HZ1005和HZZ1018在大鼠血漿中的藥物動力學、組織分布以及排泄情況；同時也考察了HZZ112在正常裸鼠和荷瘤裸鼠中的藥物動力學差異。通過對所獲取數(shù)據(jù)的科學而全面的分析與評價,得到藥物在動物體內的藥物動力學特點,包括藥物吸收、分布和消除的特點；經(jīng)尿、糞的排泄情況；藥物在體內蓄積的程度及主要蓄積的器官或組織,為藥物的整體評價提供有價值的信息。1.HZZ112及其代謝物在大鼠血漿中的藥物動力學研究目的：研究大鼠單次尾靜脈注射給藥低、中、高三個劑量的HZZ112后,血漿中HZZ112及兩個主要活性代謝產(chǎn)物HZZ1005和HZZ1018的藥物動力學行為。方法：建立測定大鼠血漿中HZZ112及代謝物的高效液相方法。大鼠尾靜脈注射不同劑量HZZ112后,測定不同時間HZZ112及其代謝物的血漿藥物濃度,得到藥時曲線并計算藥動學參數(shù)。結果：建立了大鼠血漿中HZZ112及代謝物HZZ1005和HZZ1018的HPLC測定方法。在考察的濃度范圍內,HZZ112及代謝物呈現(xiàn)良好的線性關系；HZZ112的方法回收率在90.5%-114.5%；批內和批間精密度RSD≤10.7%。HZZ1005的方法回收率在87.3%-106.9%；批內和批間精密度≤8.5%。HZZ1018的方法回收率在89.2%-107.9%；批內和批間精密度≤6.6%。各項穩(wěn)定性均符合要求。應用DAS2.0軟件,采用統(tǒng)計矩法,對三種化合物進行藥物動力學參數(shù)擬合分析。按低、中、高劑量,HZZ112的AUC(0-t)依次為58.9±23.0,224.7±117.0,470.2±316.7 mg/L*h；t1/2為0.45,3.1,1.1h；Cmax為111.9±14.0, 116.4±69.2,259.3±130.3μg/mL.HZZ1005的AUC(0-t)依次為0.736±0.44,1.02 ±0.16,2.13±1.13 mg/L*h；t1,2為2.0 h； Cmax為0.32±0.09,0.48±0.08,1.02± 0.35μg/mL.HZZ1018的AUC(0-t)依次為0.109±0.027,0.356±0.14,0.66±0.19 mg/L*h；t1/2為1.0,0.74,1.4 h；Cmax為0.18±0.03,0.55±0.19,0.61±0.26μg/mL.結論：大鼠靜脈注射給藥7,28和56 mg/kg HZZ112后,三種劑量下HZZ112及代謝物的Cmax和AUC(0-t)與劑量間呈良好的線性關系。HZZ1018和HZZ1005的AUC (o-t)都不足原型的10%。2.HZZ112及代謝物在大鼠中的組織分布研究目的：研究大鼠單次靜脈注射HZZ112后,其原型HZZ112及代謝產(chǎn)物在心臟、肝臟、脾臟、肺、腎臟、腦、肌肉、小腸、胃、胰腺、胸腺、脂肪、睪丸或子宮、卵巢等組織中的分布情況。方法：建立了大鼠組織中HZZ112及代謝物分析的HPLC方法。大鼠尾靜脈注射28 mg/kg HZZ112后,分別在0.167,2及5h時取出心臟、肝臟、脾臟、肺、腎臟、腦、肌肉、小腸、胃、胰腺、胸腺、脂肪、睪丸或子宮、卵巢組織,經(jīng)過組織樣品處理測定藥物濃度。結果：大鼠尾靜注28 mg/kg HZZ1120.167h和2h后,HZZ112主要分布在心臟、肝臟、脾臟、肺和脂肪組織中,5h后主要分布在脾臟和脂肪；HZZ1018在0.167 h和2.0 h主要分布在肝臟、脾臟、腎臟、肺和胰腺中；HZZ1005在0.167 h和2.0 h主要分布在肝臟、脾臟和胰腺。結論：HZZ112及其兩個代謝物廣泛分布在大鼠組織中,沒有明顯的藥物蓄積現(xiàn)象。3.HZZ1 12及其代謝物在大鼠尿液和糞便中的排泄研究目的：研究大鼠單次尾靜脈注射HZZ112后,HZZ112在尿液和糞便中的排泄情況。方法：建立大鼠尿液和糞便中HZZ112及代謝物分析的HPLC方法。通過比對大鼠靜脈給藥前后的尿液液相色譜圖及酸、酶解前后的色譜圖,考察尿液糞便中原型及可能的主要代謝物。應用本研究建立的HPLC定量分析方法,測定尿液和糞便中的原型和代謝物的濃度。根據(jù)濃度和尿液體積或糞便重量,計算尿液和糞便的累積排泄量。結果：大鼠給藥后的尿液和糞便樣品中主要以HZZ112的兩種已知的活性代謝物存在,沒有發(fā)現(xiàn)原型藥物HZZ112。在尿液樣品中,HZZ1005和HZZ1018在考察的濃度范圍內呈現(xiàn)良好線性關系。HZZ1005定量下限為0.11μg/mL(RSD≤7.3,n=5)；提取回收率在90.4%～100.0%；方法回收率在86.5%～98.1%；批內和批間精密度≤9.5%。HZZ1018定量下限為0.10μg/mL(RSD≤8.5%,n=5);提取回收率在89.9%～111.0%；方法回收率85.6%～107.4%；批內和批間精密度≤7.5%。糞便樣品中,HZZ1005定量下限為0.30μg/mL(RSD≤10.2)；提取回收率在57.8%～7.6%；方法回收率在83.9%～101.7%；批內精密度≤7.1%。HZZ1018定量下限0.30μg/mL(RSD≤8.9);提取回收率在80.6%～97.0%；方法回收率在86.4%～106.5%；精密度≤8.4%。結論：大鼠單次靜脈注射28 mg/kgHZZ112后,尿液和糞便中主要以兩種主要代謝物排泄。尿液和糞便的平均總排泄率為24.7±5.7%(n=6)。4.HZZ112及其代謝物在裸鼠中的研究目的：考察荷瘤裸鼠和正常裸鼠在給藥HZZ112后有無藥物動力學差異。方法：建立測定裸鼠血漿和荷瘤裸鼠腫瘤組織中HZZ112及代謝物的HPLC方法。裸鼠靜注HZZ112后,測定不同時間段的血漿藥物濃度,得到藥時曲線并計算藥動學參數(shù)。測定荷瘤裸鼠腫瘤組織中HZZ112及代謝物濃度,考察藥物在組織中的含量。結果：建立了裸鼠血漿和荷瘤裸鼠腫瘤組織中HZZ112及代謝物的HPLC方法。靜注HZZ112后,正常裸鼠和荷瘤裸鼠的AUC(0-t)分別為555.3和376.1 mg/L*ht1/2分別為0.865和0.841 h；Cmax分別為580.8和482.6μg/mL。代謝物AUC(0-t)不到原型的10%。腫瘤組織中只含有微量的原型藥物,沒有檢測到代謝物。結論：HZZ112在正常和荷瘤裸鼠血漿中無明顯藥物動力學差異。
【關鍵詞】：藥物動力學 組織分布 排泄 高效液相色譜 HZZ112
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R965
【目錄】：

• 致謝4-5
• 摘要5-9
• Abstract9-13
• 英文縮略詞表13-18
• 第一章 前言18-20
• 第二章 HZZ112及代謝物在大鼠中的藥物動力學研究20-48
• 2.1 實驗儀器和材料20-21
• 2.2 大鼠血漿樣品中HZZ112及代謝物HPLC測定方法的建立與驗證21-33
• 2.2.1 HPLC條件21
• 2.2.2 溶液的配制21-22
• 2.2.3 血漿樣品處理22
• 2.2.4 分析方法學驗證22-33
• 2.2.4.1 專屬性22-23
• 2.2.4.2 線性范圍及定量下限23-26
• 2.2.4.3 回收率的測定26-28
• 2.2.4.4 精密度測定28-30
• 2.2.4.5 穩(wěn)定性考察30-33
• 2.3 尾靜脈注射給藥HZZ112在大鼠體內藥物動力學研究33-34
• 2.3.1 劑量選擇的依據(jù)33-34
• 2.3.2 動物實驗分組及過程34
• 2.4 數(shù)據(jù)分析34
• 2.4.1 藥物動力學參數(shù)的計算34
• 2.4.2 統(tǒng)計分析34
• 2.5 結果34-47
• 2.5.1 血藥濃度34-39
• 2.5.2 血漿藥物濃度-時間曲線39-42
• 2.5.3 藥物動力學參數(shù)42-46
• 2.5.4 AUC與劑量的相關性分析46-47
• 2.6 小結與討論47-48
• 第三章 大鼠組織中HZZ112及代謝物的分布研究48-60
• 3.1 實驗儀器和材料48
• 3.1.1 藥品與試劑48
• 3.1.2 儀器48
• 3.1.3 動物48
• 3.2. 組織樣品中HZZ112及代謝物測定方法的建立與驗證48-51
• 3.2.1 HPLC條件49
• 3.2.2 溶液的配制49
• 3.2.3 組織樣品處理49
• 3.2.4 方法學驗證49-51
• 3.2.4.1 專屬性49-50
• 3.2.4.2 線性范圍及定量下限50-51
• 3.3 HZZ112及代謝物在大鼠體內的組織分布51-58
• 3.3.1 劑量及時間點的選擇51
• 3.3.2 動物實驗分組及過程51
• 3.3.3 結果51-58
• 3.4 小結與討論58-60
• 第四章 大鼠靜注HZZ112后的排泄研究60-77
• 4.1 實驗儀器和材料60-61
• 4.1.1 藥品與試劑60
• 4.1.2 儀器60
• 4.1.3 動物60-61
• 4.2 大鼠尿液中HZZ112代謝物HPLC測定方法的建立61-67
• 4.2.1 HPLC條件61
• 4.2.2 溶液的配制61
• 4.2.3 樣品處理61
• 4.2.4 方法學驗證61-67
• 4.2.4.1 專屬性61-62
• 4.2.4.2 線性范圍及定量下限62-64
• 4.2.4.3 回收率試驗64-66
• 4.2.4.4 精密度試驗66-67
• 4.3 大鼠糞便中HZZ112代謝產(chǎn)物的HPLC測定方法的建立67-72
• 4.3.1 HPLC條件67
• 4.3.2 溶液的配制67
• 4.3.3 樣品處理67-68
• 4.3.4 方法學驗證68-72
• 4.3.4.1 專屬性68-69
• 4.3.4.2 線性范圍及定量下限69-70
• 4.3.4.3 精密度和回收率70-72
• 4.4 大鼠靜注HZZ112后,尿液、糞便中HZZ112的排泄情況考察72
• 4.4.1 劑量選擇的依據(jù)72
• 4.4.2 試驗方法72
• 4.5 試驗結果72-75
• 4.5.1 尿液排泄72-74
• 4.5.2 糞便排泄74-75
• 4.5.3 尿液和糞便的總排泄率75
• 4.6 小結與討論75-77
• 第五章 裸鼠靜注HZZ112后藥物動力學研究77-87
• 5.1 實驗儀器和材料77
• 5.1.1 藥品與試劑77
• 5.1.2 儀器77
• 5.1.3 動物77
• 5.2 漿樣HZZ112的HPLC測定方法的建立與驗證77-81
• 5.2.1 HPLC條件77
• 5.2.2 溶液的配制77-78
• 5.2.3 樣品處理78
• 5.2.4 方法學驗證78-81
• 5.2.4.1 專屬性78-79
• 5.2.4.2 方法回收率和精密度79-81
• 5.3 靜注給藥HZZ112在正常裸鼠和荷瘤裸鼠中的藥物動力學研究81-82
• 5.3.1 劑量選擇的依據(jù)81
• 5.3.2 動物實驗分組及過程81-82
• 5.4 數(shù)據(jù)分析82
• 5.4.1 藥物動力學參數(shù)的計算82
• 5.4.2 統(tǒng)計分析82
• 5.5 結果82-85
• 5.5.1 血漿樣品82-85
• 5.5.1.1 血藥濃度82-83
• 5.5.1.2 血漿藥物濃度-時間曲線83
• 5.5.1.3 藥物動力學參數(shù)83-85
• 5.5.2 荷瘤裸鼠腫瘤組織中的藥物含量85
• 5.6 小結與討論85-87
• 參考文獻87-90
• 綜述90-101
• 參考文獻97-101
• 作者簡歷101

【參考文獻】

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 陳萌;MSY-001在大鼠體內的代謝和排泄研究[D];浙江大學;2012年

  本文關鍵詞：HZZ112在嚙齒動物體內的藥物動力學研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號：258131