本文關(guān)鍵詞：溴吡斯的明緩釋微丸的制備及藥動學(xué)評價，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：溴吡斯的明(Pyridostigmine bromide,PB)是一種膽堿酯酶抑制劑,通過抑制膽堿酯酶的活性,使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿破壞減少,突觸間隙中乙酰膽堿積聚,出現(xiàn)毒覃堿樣和煙堿樣膽堿受體興奮作用,從而提高胃腸道、支氣管平滑肌和全身骨骼肌的肌張力。臨床上用于改善重癥肌無力的癥狀,也適用于尿潴留、手術(shù)后腹脹氣及室上型心動過速等。目前國內(nèi)市售劑型只有普通片劑。由于PB體內(nèi)半衰期2.6~3.5h,用藥后半小時內(nèi)起效,但消除較快雖能改善癥狀,但作用時間短,每隔4~6小時即需給藥一次。由于用藥頻率高,血藥濃度波動程度大,由此引起的肌肉震顫等副作用明顯。本課題擬研制每12小時給藥一次的溴吡斯的明緩釋微丸,適當(dāng)降低體內(nèi)血藥峰濃度,提高血藥谷濃度,既能減少患者給藥次數(shù),又能降低由于血藥濃度的波動引起的不良反應(yīng)。目的:制備每12小時給藥一次的溴吡斯的明緩釋微丸,減緩由于血藥濃度過高引起的不良反應(yīng),提高患者用藥依從性,且為溴吡斯的明新劑型的開發(fā)提供依據(jù)。方法:1、選用乙基纖維素為黏合劑,乙醇為溶劑,對空白丸芯上藥,制備素丸;選用緩釋成膜材料乙基纖維素為阻滯劑,鄰苯二甲酸二乙酯為增塑劑,聚乙二醇(PEG)為致孔劑,乙醇為包衣溶媒,對素丸進行包衣,制備膜控型緩釋微丸。2、丸芯上藥與緩釋包衣均采用流化床底噴包衣技術(shù),以緩釋微丸的釋放度為指標(biāo),通過改變包衣流速,進風(fēng)量,進風(fēng)溫度這些參數(shù),初步篩選出流化床包衣的工藝條件。3、預(yù)實驗后,初步確定處方與工藝參數(shù),以釋放度為指標(biāo),對緩釋包衣膜的組分進行單因素考察,主要考察了包衣液中增塑劑用量、致孔劑用量、包衣增重對釋放度的影響;單因素優(yōu)化后,以試驗制劑釋放度與參比數(shù)據(jù)的相似因子(f2)為考察指標(biāo),通過均勻設(shè)計,確定包衣的最佳處方。對優(yōu)化處方的釋放度進行模型擬合。4、建立PB緩釋微丸的含量測定方法。5、建立釋放度測定法,并以含量,釋放度,外觀性狀,有關(guān)物質(zhì)為指標(biāo),考察了高溫,高濕,光照對PB緩釋微丸穩(wěn)定性的影響。6、建立高效液相色譜一質(zhì)譜聯(lián)用法,用于PB緩釋微丸在大鼠體內(nèi)的血藥濃度的測定。選用SD大鼠作實驗動物,以PB素丸為對照組,PB緩釋微丸為試驗組,口服給藥,在不同時間點取血,血漿樣品處理后,用LC-MS法進行測定。通過DAS軟件,進行藥動學(xué)數(shù)據(jù)分析。結(jié)果:1.處方篩選結(jié)果;處方組成為PB,乙基纖維素,鄰苯二甲酸二乙酯,PEG6000,該處方所制備的微丸外觀,圓整度等均較好。2.工藝研究結(jié)果;當(dāng)噴嘴直徑為0.5mm,進風(fēng)量為22±1 m3·h-1,進風(fēng)溫度為50±2℃,霧化壓力為0.7 Mpa,包衣流速為1.5ml·min-1,物料溫度為36℃時,無微丸粘黏,靜電等現(xiàn)象產(chǎn)生,微丸圓整度較好。3.處方優(yōu)化結(jié)果;單因素結(jié)果表明,隨著增塑劑用量,包衣增重的增加,微丸釋藥速率明顯減緩;隨著致孔劑用量的增加,微丸釋藥速率加快。均勻設(shè)計優(yōu)化結(jié)果表明,當(dāng)PEG為12.8%,鄰苯二甲酸二乙酯為22.7%,包衣增重為21.6%時,試驗制劑釋放度與參比數(shù)據(jù)的相似因子(f2)為85.7,釋放行為無明顯差異。4.含量及釋放度測定方法學(xué)研究結(jié)果;PB的最大吸收波長為269nm,空白輔料在269nm處無吸收;線性范圍為12.66~44.31μg·ml-1;精密度良好;PB在24h內(nèi)保持穩(wěn)定;該分析方法加樣回收率在96.75%~101.63%之間。5.初步質(zhì)量及穩(wěn)定性研究結(jié)果;釋放度測定,選用槳法,水為溶出介質(zhì),攪拌槳速為50 rpm。模型擬合結(jié)果表明,一級動力學(xué)模型擬合較好,相關(guān)系數(shù)r為0.9976,藥物的釋放通過不溶性的膜擴散完成。影響因素試驗表明,1高溫及光照時,微丸的釋放度,外觀,含量及有關(guān)物質(zhì)無明顯變化;2高濕試驗表明,該微丸外觀粘黏,含量降低,釋放度及有關(guān)物質(zhì)增加。即該制劑對濕度極不穩(wěn)定,對藥包材料要求較高。6.體內(nèi)藥動學(xué)研究結(jié)果,建立了大鼠體內(nèi)PB濃度測定方法,LC-MS/MS液相與質(zhì)譜條件,PB的質(zhì)荷比:m/z 181.0→m/z 72.1;PB血漿樣品線性范圍為7.80~250.00ng/ml;內(nèi)源性物質(zhì)不干擾PB的測定;精密度良好,方法回收率,提取回收率符合要求;血漿樣品凍融3次,及在24h內(nèi)均保持穩(wěn)定;基質(zhì)效應(yīng)可忽略。藥動學(xué)參數(shù)如下:緩釋微丸AUC0-t:714±333.55 ug/L*h,Cmax:155.27±35.11ug/L,Tmax:2.1h,t1/2:4.42h;素丸AUC0-t:507.55±181.19 ug/L*h,Cmax:125.94±47.32ug/L,Tmax:1.3h,t1/2:2.39h。結(jié)論:1、PB緩釋微丸的釋放模型符合一級動力學(xué)模型,即藥物的釋放通過不溶性的膜擴散完成,符合膜控釋微丸釋藥機理2、PB緩釋微丸對濕度敏感,在高濕條件下不穩(wěn)定,需在干燥條件下貯存。3、該緩釋微丸在大鼠體內(nèi)能迅速起效,與素丸相比,血藥濃度下降緩慢,有一定的緩釋效果。
【關(guān)鍵詞】：溴吡斯的明 緩釋微丸 乙基纖維素 流化床 均勻設(shè)計
【學(xué)位授予單位】：成都醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R943
【目錄】：

• 摘要7-10
• Abstract10-13
• 前言13-15
• 第一部分 溴吡斯的明緩釋微丸的制備15-29
• 1 引言15-16
• 2 儀器和材料16
• 2.1 儀器16
• 2.2 材料16
• 3 方法與結(jié)果16-26
• 3.1 PB理化性質(zhì)考察16-19
• 3.2 處方篩選19
• 3.3 工藝篩選19-20
• 3.4 PB緩釋微丸的制備20-21
• 3.5 處方優(yōu)化21-25
• 3.6 在不同pH條件下的釋放度25-26
• 3.7 釋藥模型擬合26
• 4 討論與小結(jié)26-29
• 4.1 討論26-28
• 4.2 小結(jié)28-29
• 第二部分 溴吡斯的明緩釋微丸初步質(zhì)量、穩(wěn)定性研究29-40
• 1 引言29
• 2 儀器與材料29
• 2.1 儀器29
• 2.2 材料29
• 3 方法與結(jié)果29-39
• 3.1 PB緩釋微丸含量測定方法的建立29-33
• 3.2 PB緩釋微丸體外釋放度測定方法的建立33-34
• 3.3 PB緩釋微丸初步質(zhì)量研究34-36
• 3.4 PB緩釋微丸影響因素試驗36-39
• 4 討論與小結(jié)39-40
• 4.1 討論39
• 4.2 小結(jié)39-40
• 第三部分 溴吡斯的明緩釋微丸大鼠體內(nèi)藥動學(xué)研究40-55
• 1 引言40
• 2 儀器與材料40-41
• 2.1 儀器40-41
• 2.2 材料41
• 3 實驗方法及結(jié)果41-52
• 3.1 大鼠體內(nèi)PB血藥濃度分析方法41-42
• 3.2 分析方法的驗證42-46
• 3.3 大鼠體內(nèi)藥動學(xué)研究46-52
• 4 討論與小結(jié)52-55
• 4.1 討論52-53
• 4.2 小結(jié)53-55
• 全文討論55-57
• 全文結(jié)論57-58
• 參考文獻58-61
• 文獻綜述61-72
• 參考文獻69-72
• 攻讀學(xué)位期間的研究成果72-73
• 致謝73

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  本文關(guān)鍵詞：溴吡斯的明緩釋微丸的制備及藥動學(xué)評價，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：258064