本文關(guān)鍵詞：唑來膦酸中試工藝和雜質(zhì)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景 唑來膦酸是第三代二膦酸鹽類藥物，有十幾年的臨床應(yīng)用歷史，適應(yīng)癥包括惡性高鈣血癥、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、抗腫瘤、變形性骨炎和其它的骨代謝紊亂等。其不良反應(yīng)小，主要包括胃腸道不良反應(yīng)（惡心、嘔吐等）、低鈣血癥、發(fā)熱、急性腎損傷等，其中發(fā)熱是最常見的不良反應(yīng)。自其上市以來，，市場份額不斷擴(kuò)大，目前已經(jīng)成為臨床上，治療骨質(zhì)疏松和抑制惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移所引起的疼痛及高鈣血癥的一類重要藥物。 唑來膦酸的合成存在以下不足：合成方法中使用的溶劑中含有較大的毒性，某些對(duì)人體的健康和環(huán)境有嚴(yán)重的影響，甚至特殊的試劑市場上不能購買，需要在實(shí)驗(yàn)中合成，其價(jià)格貴，成本高；反應(yīng)固化嚴(yán)重，常需要相轉(zhuǎn)移催化劑；收率較低。針對(duì)這些缺點(diǎn)，在本實(shí)驗(yàn)室內(nèi)開發(fā)了一種新型的唑來膦酸合成方法。該方法更加符合原子經(jīng)濟(jì)學(xué)和綠色化學(xué)的要求，試劑及原料毒性更低、更加易得，反應(yīng)操作更加簡便，產(chǎn)品合成成本更加低廉。 本實(shí)驗(yàn)在前期工作基礎(chǔ)上對(duì)唑來膦酸的中試工藝進(jìn)行系統(tǒng)研究。該工作為最終唑來膦酸原料藥的工業(yè)生產(chǎn)提供了重要的制備參數(shù)，為其順利工業(yè)化提供了寶貴的借鑒。除此之外，本研究尚對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的，其生產(chǎn)工藝中的重要雜質(zhì)之一——咪唑的殘留進(jìn)行初步探討。 本中試工藝的基本實(shí)驗(yàn)操作如下：咪唑和氫氧化鉀在丙酮中反應(yīng)，加入溴乙酸乙酯生成咪唑乙酸乙酯，過濾，回收溶劑得到咪唑乙酸乙酯粗品。水解得到咪唑乙酸液體，加入丙酮，分離得到咪唑乙酸粗品，純化后得到咪唑乙酸純品。咪唑乙酸兩次膦酸化、水解、過濾，濾液減壓蒸餾得到濃縮液，將濃縮液滴入丙酮得到唑來膦酸。 本中試工藝的具體研究內(nèi)容如下： (1)唑來膦酸中間體咪唑乙酸1倍量是以咪唑1.36g為準(zhǔn)，中試倍數(shù)依次為20倍、40倍、80倍、160倍、320倍、640倍，其中640倍再重復(fù)操作3次，來驗(yàn)證中試結(jié)果的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：咪唑乙酸純品的收率76%，其純度經(jīng)高效液相色譜法檢測為99.856%，重復(fù)三次收率穩(wěn)定。 (2)唑來膦酸1倍量是以咪唑乙酸2g為準(zhǔn)，中試的倍數(shù)依次為25倍、50倍、100倍、250倍、500倍，其中500倍再重復(fù)操作3次，來驗(yàn)證中試結(jié)果的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：唑來膦酸純品的收率84%，其純度經(jīng)高效液相色譜法檢測為99.932%，重復(fù)三次收率穩(wěn)定。 (3)文獻(xiàn)報(bào)道唑來膦酸常見雜質(zhì)為前期合成的原料咪唑及其中間體咪唑乙酸，本研究對(duì)已報(bào)道的重要雜質(zhì)之一的咪唑在終產(chǎn)物中的殘留情況進(jìn)行初步探討。使用高效液相色譜法對(duì)咪唑的檢測進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，本實(shí)驗(yàn)主要對(duì)咪唑的檢測線、定量限、線性曲線、精密度以及回收率進(jìn)行考察。研究表明，以本工藝制備的最終產(chǎn)品——唑來膦酸中不含有咪唑雜質(zhì)。
【關(guān)鍵詞】：唑來膦酸 中試 雜質(zhì)
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 前言4-5
• 中文摘要5-7
• Abstract7-9
• 目錄9-11
• 第一章 綜述11-21
• 1.1 二膦酸鹽類藥物的簡介11
• 1.2 二膦酸鹽類藥物的分類11-13
• 1.2.1 第一代二膦酸鹽類藥物12
• 1.2.2 第二代二膦酸鹽類藥物12
• 1.2.3 第三代二膦酸鹽類藥物12-13
• 1.3 唑來膦酸簡介13-21
• 1.3.1 唑來膦酸的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)13-14
• 1.3.2 唑來膦酸的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)14-16
• 1.3.3 唑來膦酸的合成16-18
• 1.3.4 唑來膦酸的臨床研究18-19
• 1.3.5 唑來膦酸的藥代動(dòng)力學(xué)研究19-20
• 1.3.6 唑來膦酸的不良反應(yīng)20-21
• 第二章 實(shí)驗(yàn)部分21-41
• 2.1 實(shí)驗(yàn)材料21
• 2.2 中試工藝研究21-39
• 2.2.1 咪唑乙酸的制備21-31
• 2.2.2 唑來膦酸的制備31-39
• 2.3 唑來膦酸有關(guān)物質(zhì)（咪唑）測定方法學(xué)驗(yàn)證39-41
• 第三章 結(jié)論41-42
• 參考文獻(xiàn)42-46
• 附圖46-52
• 作者簡介及在學(xué)期間所取得的科研成果52-53
• 致謝53

【參考文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：唑來膦酸中試工藝和雜質(zhì)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：257491