SMARCAL1是屬于SWI/SNF (SWItch/Sucrose Non-Fermentable)相關(guān)、基質(zhì)相關(guān)和激動(dòng)蛋白依賴(lài)的染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子家族成員ATP驅(qū)動(dòng)的DNA退火解旋酶。SMARCAL1在體外和體內(nèi)能催化單鏈結(jié)合蛋白R(shí)PA結(jié)合的DNA單鏈與其互補(bǔ)鏈退火成雙鏈DNA。人Smarcal1基因的突變與Schimke免疫骨性發(fā)育不良(Schimke immuno-osseous dysplasia, SIOD)所能表現(xiàn)出的臨床癥狀呈高度相關(guān)。本文對(duì)SMARCAL1在DNA損傷部位DNA復(fù)制叉的重塑、在DNA雙鏈斷裂(double-stranded DNA, dsDNA)處參與經(jīng)典的非同源末端連接(non-homologous end joining, NHEJ)修復(fù),以及在人染色體端粒完整性維護(hù)等方面的作用與機(jī)制進(jìn)行了梳理,對(duì)Smarcal1基因突變類(lèi)型與SIOD癥狀之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系進(jìn)行了更新,并對(duì)SMARCAL1在三核苷酸重復(fù)序列擴(kuò)增關(guān)聯(lián)的神經(jīng)–肌肉退行性病變過(guò)程中的可能作用進(jìn)行了分析和討論,旨在更好地理解該退火解旋酶在維持基因組穩(wěn)定中的作用和機(jī)制。

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圖1退火解旋酶SMARCAL1的功能結(jié)構(gòu)域分布

體外研究表明，SMARCAL1的退火解旋酶活性的發(fā)揮需要與DNA結(jié)合，并由ATP水解供能[22]。在這個(gè)過(guò)程中，SMARCAL1借RPA結(jié)合蛋白與單鏈DNA結(jié)合，并利用ATP水解提供的能量催化彼此互補(bǔ)的單鏈DNA重新形成雙鏈DNA，并同時(shí)解除RPA與單鏈DNA的結(jié)合(圖2,A和B....

圖2SMARCAL1修復(fù)受損DNA復(fù)制叉的機(jī)制

圖1退火解旋酶SMARCAL1的功能結(jié)構(gòu)域分布需要特別指出的是SMARCAL1催化的上述DNA復(fù)制叉重塑在體外也可以由大腸桿菌的DNA解旋酶RecG催化[29]。大腸桿菌RecG是一個(gè)3?→5?DNA解旋酶，具有催化Holliday中間體(同源重組過(guò)程中出現(xiàn)的交叉結(jié)構(gòu))發(fā)生分支....

圖3SMARCAL1在維持端粒穩(wěn)定中的作用

SMARCAL1在Ku70/Ku80/DNA-PKcs聚積的DNA末端協(xié)助Mre11、RAD50、Nbs1組裝成MRN復(fù)合物(Mre11-RAD50-Nbs1)[65,66]。具體過(guò)程如下：DSB信號(hào)被ATM“捕獲”，ATM將H2AX磷酸化成γ-H2AX。γ-H2AX與Nbs1作....

圖4SMARCAL1在NHEJ修復(fù)DNA雙鏈斷裂中的可能作用

圖3SMARCAL1在維持端粒穩(wěn)定中的作用此外，SMARCAL1也和RAD50一起參與阻止復(fù)制叉反轉(zhuǎn)，通過(guò)調(diào)節(jié)Mre11的核酸酶活性，防止Mre11過(guò)度降解新生DNA區(qū)段[71]。

本文編號(hào)：3916363