本文關(guān)鍵詞：甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白對人肝星狀細(xì)胞的活化作用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景 甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(Parathyroid hormone-related protein, PTHrP)最初是從與高鈣血癥相關(guān)的惡性腫瘤組織中分離出的一種多肽類物質(zhì),PTHrP的活性位置位于1-34的氨基酸肽段,而成熟有活性的分泌形式為PTHrP (1-36), PTHrP起作用的形式有內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌三種,主要為旁分泌形式,PTHrP自發(fā)現(xiàn)以來目前確定的內(nèi)分泌功能有三個,分別為：腫瘤來源導(dǎo)致骨吸收繼發(fā)高鈣血癥,促進(jìn)正常乳腺泌乳,在胚胎時期維持胎盤鈣代謝平衡。PTHrP與甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone, PTH)有著相似的結(jié)構(gòu),PTHrP與其受體PTHR廣泛存在于體內(nèi)多種正常組織器官,參與血管生成、骨形成、乳腺發(fā)育等多種生理過程,但在不同種屬、不同組織中PTHrP可能與不同受體結(jié)合,產(chǎn)生不同的效應(yīng)。 多年來PTHrP的研究大多關(guān)于骨骼和腫瘤方面,并已有多年的實驗和臨床研究證實其具有促進(jìn)骨質(zhì)形成的作用,臨床上有應(yīng)用PTHrP促進(jìn)骨質(zhì)合成治療骨質(zhì)疏松癥,取得了良好的治療效果,為一種起效快、副作用少的骨形成促進(jìn)劑。但另一方面有個別研究顯示PTHrP可促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞的分化,從而促進(jìn)腎纖維化的發(fā)生,且此作用與TGF-β1(transforming growth factor-β1),EGF (endothelial growth factor)以及VEGF (vascular endothelial growth factor)等細(xì)胞因子密切相關(guān)。TGF-β1是很強(qiáng)的促纖維因子,在各種纖維化過程中處于中心地位,包括肝纖維化,但關(guān)于PTHrP在肝臟中的作用尚未有系統(tǒng)的研究。 肝纖維化(hepatic fibrosis)是各種慢性肝病進(jìn)展中由于肝內(nèi)纖維生成與降解失衡,導(dǎo)致過多的膠原在肝內(nèi)沉積,常伴發(fā)于慢性炎癥并可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化、肝癌。促進(jìn)肝纖維化形成的細(xì)胞有：肝星狀細(xì)胞(Hepatic stellate cells,HSCs)、 Kuffer細(xì)胞、肝門成纖維細(xì)胞等間質(zhì)細(xì)胞,而肝星狀細(xì)胞是主要的膠原纖維來源。在肝臟損害過程中,一般認(rèn)為是凋亡的肝細(xì)胞會釋放ROS (reactive oxygen species)和一些炎癥趨化因子,使淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集,上述的炎癥細(xì)胞會分泌可溶性的細(xì)胞因子如TGF-β1、TNF-α (tumor necrosis factorα)、FGF (fibroblast growth factor)等,這些細(xì)胞因子可將HSCs激活為肌成纖維樣細(xì)胞(myfibroblasts)。HSCs的活化是肝纖維化形成的中心環(huán)節(jié),現(xiàn)有的關(guān)于HSCs的兩個活化假說,其共同點(diǎn)是激活后該細(xì)胞本身可分泌更多的上述促進(jìn)纖維化的細(xì)胞因子,并產(chǎn)生膠原、蛋白聚糖等,使細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)大量堆積,導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。而在HSCs的多種活化刺激物中TGF-β1處于中心地位,是最強(qiáng)的促纖維生成因子,其可活化HSCs并誘導(dǎo)膠原合成,而活化的HSCs自身也會分泌TGF-β1,形成一個正反饋環(huán)路。當(dāng)HSCs活化后,其強(qiáng)烈表達(dá)a-SMA (alpha-smooth muscle actin),此因子為成纖維細(xì)胞標(biāo)記物,為HSCs活化的標(biāo)志；另活化的HSCs還大量合成作為ECM主要組成成分的膠原蛋白(collagen)和膠原降解酶如金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)等,這些因子主要來源于HSCs。此過程的持續(xù)使得膠原沉積和肝功能損傷最終導(dǎo)致肝纖維化。 PTHrP在正常肝臟中有表達(dá),而早在1993年就有報道內(nèi)毒素血癥時肝細(xì)胞內(nèi)PTHrP表達(dá)明顯增高并且PTHrP可引起肝內(nèi)細(xì)胞的急性炎癥損傷,上述結(jié)果表明PTHrP在肝臟疾病發(fā)生發(fā)展中可起細(xì)胞因子的作用。內(nèi)毒素血癥對于肝臟的作用早在1975年就已有報道,現(xiàn)今內(nèi)毒素在急慢性肝損傷中起重要作用的觀點(diǎn)已被廣泛接受,且其存在還與肝病的嚴(yán)重程度相關(guān),但內(nèi)毒素血癥狀態(tài)下PTHrP起何種作用尚未見報道,值得我們關(guān)注。隨后有研究對肝硬化患者血中PTHrP (1-84)濃度的測定發(fā)現(xiàn)與正常人相比沒有明顯的增高,并且與病變的嚴(yán)重程度亦沒有相關(guān)性。但已有的體內(nèi)研究和我們前期研究均證實PTHrP在正常機(jī)體血循環(huán)中表達(dá)量非常低,甚至低于檢測標(biāo)準(zhǔn)的下限�，F(xiàn)已知PTHrP起作用可通過內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌三種模式,而最主要的是旁分泌途徑,因此盡管肝硬化患者血中PTHrP無明顯增高,亦不能排除其通過旁分泌或自分泌的途徑影響肝臟內(nèi)的其他細(xì)胞,因此PTHrP在肝內(nèi)分泌及作用非常值得進(jìn)一步的研究。 現(xiàn)有的治療骨質(zhì)疏松的藥物主要包括拮抗骨吸收劑和刺激骨形成劑兩大類,但對慢性肝病導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松療效欠佳,PTHrP的出現(xiàn)為我們提供了一個新的選擇,但PTHrP作為一種前景良好的骨形成促進(jìn)劑,卻具有促腎纖維化的作用,而且對肝臟的影響作用尚不明確；且慢性肝病內(nèi)毒素血癥時肝細(xì)胞中PTHrP明顯升高并可造成肝細(xì)胞的急性損傷,但具體機(jī)制尚不明確,而國內(nèi)外均未見PTHrP對肝內(nèi)各細(xì)胞影響的系統(tǒng)性研究。PTHrP作為治療骨質(zhì)疏松的藥物用于人體,其對正常人或患有慢性肝病的患者影響如何亦未見報道,因此PTHrP對于肝臟的影響非常值得進(jìn)一步的探討。 研究目的和意義 肝星狀細(xì)胞的活化一直是肝纖維化研究中的熱點(diǎn),因此PTHrP對肝星狀細(xì)胞的影響作用給我們提供了一個新的研究切入點(diǎn),可為PTHrP作為治療手段提供藥理學(xué)依據(jù),亦可揭示PTHrP引起肝內(nèi)細(xì)胞的急慢性損傷的病理機(jī)制。 材料和方法 1、商業(yè)購買人肝星狀細(xì)胞兩株,分別為人肝星狀細(xì)胞的正常細(xì)胞株HSC和其活化株LX-2,分別予以不同濃度的PTHrP(1-36)(0.1nM、1nM、10nM、100nM)處理不同時間段(6h、12h、24h、48h),后收集細(xì)胞總蛋白、總RNA及其細(xì)胞培養(yǎng)上清液； 2、運(yùn)用相對定量逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)(RT-qPCR)及蛋白質(zhì)印跡方法(Western-blot)分別從基因水平及蛋白水平檢測上述處理后細(xì)胞產(chǎn)物的活化相關(guān)因子(a-SMA.MMP-2.collagen I.TGF-β1)； 3、運(yùn)用細(xì)胞免疫熒光方法(Immunofluorescence)檢測PTHrP(1-36)(100nM,48h)處理后HSC和LX-2中a-SMA表達(dá)情況； 4、運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附劑測定方法(ELISA)檢測PTHrP(1-36)(10-100nM,24-48h)處理后HSC培養(yǎng)上清液中TGF-p1濃度變化(單位pg/ml)； 5、統(tǒng)計學(xué)分析：所有數(shù)據(jù)均采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析,各組間差異比較采用多樣本均數(shù)比較方差分析(ONEWAY-ANOVA),結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的方式表示,其中RT-qPCR結(jié)果對照組統(tǒng)一量化為1,Western-blot結(jié)果對照組統(tǒng)一量化為100,所有統(tǒng)計結(jié)果以P0.05為具有顯著性差異。 研究結(jié)果 1、我們從基因和蛋白兩個水平檢測了PTHrP(1-36)處理的兩種細(xì)胞中α-SMA. collagen I(Ⅰ型膠原)、MMP-2(金屬蛋白酶-2)三個與肝星狀細(xì)胞活化密切相關(guān)的因子,發(fā)現(xiàn)兩種細(xì)胞在濃度10-100nM處理24-48h的條件下α-SMA呈現(xiàn)2-3倍的上調(diào)趨勢(P0.05)；10-100nM處理24-48h的條件下兩種細(xì)胞的MMP-2基因和蛋白水平呈現(xiàn)2-3倍的上調(diào)趨勢(P0.05)；HSC在10-100nM處理24-48h的條件下Ⅰ型膠原的基因和蛋白水平呈現(xiàn)約2倍的上調(diào)趨勢(P0.05),而LX-2僅在100nM處理24-48h的條件下出現(xiàn)Ⅰ型膠原基因和蛋白水平的上調(diào)(P0.05)。 2、運(yùn)用細(xì)胞免疫熒光方法檢測PTHrP(1-36)處理后兩種細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)正常HSC對照組熒光基本缺如,而處理組與對照組相比出現(xiàn)活化標(biāo)志蛋白α-SMA的表達(dá)明顯增高,在LX-2細(xì)胞亦觀察到處理組比對照組稍升高。 3、HSC經(jīng)PTHrP(1-36)處理后,出現(xiàn)TGF-β1的合成和分泌增高,在10-100nM處理24小時后可檢測到差異,其中在100nM PTHrP處理48h后,TGF-β1的基因和蛋白的相對表達(dá)量分別為2.963±0.337和356.608±6.587,它們的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)；但LX-2需在濃度100nM處理48h后才具有明顯差異。而HSC細(xì)胞培養(yǎng)上清液中的總TGF-β1為513.6425±82.9245pg/ml,其對照組則為190.0733±11.642pg/ml,兩者比較存在顯著性差異(P0.05)。 主要結(jié)論 1、對于正常的人肝星狀細(xì)胞HSC,PTHrP(1-36)處理后可快速引起該細(xì)胞的活化標(biāo)志蛋白α-SMA的強(qiáng)烈表達(dá),以及collagen Ⅰ、MMP-2的表達(dá)增加,并誘導(dǎo)強(qiáng)促纖因子TGF-β1的合成和分泌,而上述效應(yīng)在PTHrP(1-36)濃度為10nM作用時間為24h后即可檢測到,上述結(jié)果表明PTHrP(1-36)對正常人肝星狀細(xì)胞具有活化作用。 2、對于已活化的人肝星狀細(xì)胞株LX-2,PTHrP(1-36)亦可引起α-SMA. collagen Ⅰ、MMP-2和TGF-β1的表達(dá)增加,其中α-SMA、MMP-2和TGF-β1的增多在PTHrP(1-36)濃度為10nM作用時間為24h后可檢測到,而collagenⅠ則在PTHrP(1-36)濃度為100nM作用時間為24h后方可檢測到,上述結(jié)果表明PTHrP(1-36)可使已活化的星狀細(xì)胞合成更多的促纖因子,但膠原的增加可能需要更高的濃度和更長時間。 3、PTHrP(1-36)可引起正常人肝星狀細(xì)胞的活化,以及促使已活化的星狀細(xì)胞合成更多的促纖因子,在兩種細(xì)胞中都可檢測到TGF-β1的合成和分泌增加,TGF-β1是強(qiáng)力的促纖因子,因此PTHrP(1-36)影響人肝星狀細(xì)胞的其中-個途徑,可能是通過影響TGF-β1而激活下游的相關(guān)信號通路。
【關(guān)鍵詞】：甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白 人肝星狀細(xì)胞 肝纖維化 TGF-β1
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R329.2
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-14
• 前言14-24
• 材料與方法24-37
• 1 實驗材料24-28
• 1.1 主要儀器及耗材24
• 1.2 主要試劑24-26
• 1.3 主要試劑配置26-28
• 2 實驗方法28-37
• 2.1 細(xì)胞培養(yǎng)28-29
• 2.2 熒光定量PCR檢測(qPCR)29-31
• 2.3 蛋白質(zhì)印跡檢測(Western-blot)31-34
• 2.4 細(xì)胞免疫熒光(Immunofluorescence)34-35
• 2.5 酶聯(lián)免疫吸附劑測定(ELISA)35-37
• 結(jié)果37-48
• 3.1 PTHrP引起HSC和LX-2中α-SMA的表達(dá)增高37-40
• 3.2 PTHrP引起HSC和LX-2中MMP-2的表達(dá)增高40-42
• 3.3 PTHrP引起HSC和LX-2中Ⅰ型膠原的表達(dá)增高42-45
• 3.4 PTHrP引起HSC和LX-2中TGF-β1的表達(dá)和分泌增高45-48
• 討論48-52
• 結(jié)論52-53
• 參考文獻(xiàn)53-60
• 中英文對照縮略詞表60-61
• 攻讀學(xué)位期間成果61-62
• 致謝62-63

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6 施貴靜;干擾素-γ對肝星狀細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)影響研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2005年

7 楊振宇;山羊PTHrP基因的克隆、原核表達(dá)和多克隆抗體制備[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2010年

8 周德江;肝纖維化相關(guān)細(xì)胞因子shRNA表達(dá)載體的構(gòu)建及在肝星狀細(xì)胞中的表達(dá)[D];瀘州醫(yī)學(xué)院;2010年

9 陳娟;COX-2 shRNA對HSC甘油三酯、膽固醇、維生素A代謝的影響[D];南華大學(xué);2011年

10 田雄英;苦參堿對大鼠肝星狀細(xì)胞增殖和凋亡的影響[D];福建醫(yī)科大學(xué);2005年

  本文關(guān)鍵詞：甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白對人肝星狀細(xì)胞的活化作用，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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